神经内分泌细胞通过Desert hedgehog信号启动上皮-间质反馈通路促进气道和胰岛损伤修复

本期推荐一项发表于《Cell》的重磅研究：为揭示成人组织损伤修复机制，研究人员聚焦Hedgehog(Hh)信号通路，发现神经内分泌细胞来源的Desert hedgehog(Dhh)通过激活Gli1+间质细胞产生IL-6，形成上皮-间质反馈(EMF)信号放大环路，显著促进气道和胰岛损伤修复，为呼吸系统疾病和糖尿病治疗提供了新靶点。

　　

在哺乳动物的生命活动中，呼吸系统持续暴露于污染物和病毒威胁下，胰腺胰岛β细胞也易受代谢毒性损伤，然而成年机体如何启动高效修复机制至今仍是未解之谜。既往研究表明Hedgehog(Hh)信号通路在胚胎发育和成体稳态中发挥重要作用，但在具体修复机制中，特别是不同Hh配体的功能分工仍不明确。更关键的是，神经内分泌细胞作为上皮中的稀有细胞群体，是否在损伤应答中发挥特殊功能，成为领域内关注的焦点。

针对这一科学问题，德克萨斯大学西南医学中心的科研团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了突破性研究成果。该研究综合运用基因敲除小鼠模型、细胞特异性谱系追踪、病毒感染模型和临床队列分析等方法，其中90例和251例使用SMO抑制剂的基底细胞癌患者队列为临床相关性提供了重要证据。

研究结果主要包括：

Dhh是成年气管中主要表达的Hh配体

通过RNA-seq分析发现，在三种Hh配体中仅Desert hedgehog(Dhh)在稳态气管中有显著表达。Dhh缺失小鼠中Gli1表达显著降低，证实Dhh是激活Gli1的主要配体。

神经内分泌细胞特异性表达Dhh

利用Dhh^CreERT2谱系追踪技术，发现Dhh特异性地表达于稀疏分布的气道神经内分泌细胞中。特异性清除这些细胞会重现Dhh缺失小鼠的损伤修复缺陷表型。

Dhh-Gli1-IL-6信号轴介导修复过程

SO₂损伤模型显示，Dhh通过Smoothened(Smo)激活Gli1⁺间质细胞产生IL-6。IL-6表达最初局限于Gli1⁺细胞，随后扩散至非Gli1表达细胞，形成信号放大环路。

EMF信号对抗病毒感染具有保护作用

在H1N1流感病毒和SARS-CoV-2 WA-1株感染模型中，Gli1缺失加重上皮损伤，而Smo激动剂SAG21k则表现出保护效应，证明该通路在感染性损伤中同样重要。

胰腺中存在类似的EMF保护机制

研究发现95%以上的Dhh⁺细胞为胰岛β细胞，Gli1表达于胰岛间质细胞。链脲佐菌素(STZ)损伤后，Dhh缺失小鼠表现为更严重的β细胞丢失和高血糖，SAG21k处理可改善这一表型。

临床证据支持Hh信号对β细胞保护作用

分析301例使用SMO抑制剂（vismodegib、sonidegib或glasdegib）的基底细胞癌患者，发现糖尿病发生率增加1.89倍，证实抑制Hh信号会损害人体β细胞功能。

该研究首次揭示了神经内分泌细胞通过分泌Dhh启动上皮-间质反馈信号的新功能，证明了这一机制在气道和胰岛损伤修复中的核心作用。研究不仅阐明了从稀有细胞到广泛修复的信号放大机制（Dhh→Gli1⁺细胞→IL-6→上皮修复），还通过病毒模型和临床数据验证了该通路的生理相关性。值得注意的是，损伤并不改变Dhh和Gli1表达水平，而是通过增强Gli1与IL-6基因调控区的结合来实现信号放大，这提示表观遗传调控可能参与这一过程。

这些发现为组织再生研究提供了新范式，表明EMF信号可能是多器官共享的修复机制。尽管Hh通路激动剂在治疗损伤性疾病方面展现潜力，但研究者也警示过度激活Hh信号可能导致支气管肺发育不良、慢性阻塞性肺病甚至肿瘤的发生。未来研究需要进一步解析神经内分泌细胞特异性表达Dhh的机制，探索损伤信号与EMF通路交汇的分子开关，并验证这一机制在其他神经内分泌细胞丰富器官（如胃肠道）中的普适性。该研究为开发针对呼吸系统损伤和糖尿病的新型治疗策略奠定了理论基础。