靶向葡萄糖抑制性海马CCK中间神经元可预防饮食诱导肥胖中的认知损伤

来自Landry等的研究人员揭示了短期高脂饮食（stHFD）通过降低海马葡萄糖可用性，驱动齿状回胆囊收缩素表达中间神经元（CCK-INs）过度活跃并导致记忆缺陷。研究发现，通过恢复葡萄糖水平、抑制PKM2活性或干预CCK-IN功能可逆转认知损伤，为代谢相关认知衰退提供了新的治疗靶点。

　　

代谢紊乱与认知衰退风险密切相关，而西方高脂饮食（HFD）是重要诱因。本研究证实，短期高脂饮食（stHFD）会损害记忆功能，其机制与齿状回（DG）中胆囊收缩素表达中间神经元（CCK-INs）的异常活跃相关。这类CCK-INs属于葡萄糖抑制性神经元，在stHFD导致DG区域葡萄糖可用性下降时变得过度活跃。同时，研究人员观察到糖酵解关键酶丙酮酸激酶M₂型（PKM₂）的磷酸化水平上升。通过恢复局部葡萄糖水平、降低PKM₂表达或抑制其活性，可有效逆转CCK-INs的异常活动并改善记忆表现。更进一步，在饮食诱导肥胖的小鼠模型中，早期干预以抑制CCK-IN过度活跃或阻断PKM₂磷酸化，能够有效预防长期认知损伤。这些发现不仅揭示了一种前所未有的饮食代谢应激影响海马功能的机制，也突显了DG CCK-INs与PKM₂作为防治代谢相关认知下降的潜在治疗靶点。