综述：温度对施万细胞髓鞘区域轴突运输和功能影响的新见解

本综述系统探讨了温度（15°C-37°C）如何调控髓鞘轴突的分子机制，重点分析了温度对跳跃式传导（saltatory conduction）、离子通道（如TRPM4、Nav、Kv）、分子马达（胞质动力蛋白cytoplasmic dynein和驱动蛋白kinesin）及施万细胞（SCs）分化的影响，并讨论了其在多发性硬化（MS）、夏科-玛丽-图斯病（CMT）等神经系统疾病中的病理意义与治疗潜力。

　　

温度在15°C至37°C范围内对细胞过程具有关键调节作用，尤其对施万细胞（Schwann cells, SCs）髓鞘区域中的轴突运输和功能机制产生深远影响。这一温度范围不仅影响基本的生物物理过程，如生物分子扩散、酶活性和热休克诱导的基因表达，还直接调控神经信号传递的效率、离子通道活动以及分子马达的动态行为。近年来，随着基因编码比率式荧光温度指示剂（genetically encoded ratiometric fluorescent temperature indicators, gTEMP或B-gTEMP）的发展，研究人员得以在体内微米尺度测量温度，为探索温度在神经功能中的作用开辟了新途径。

温度依赖性调控跳跃式传导与离子通道

温度对髓鞘轴突中跳跃式传导和动作电位传播的影响至关重要。兰氏结（nodes of Ranvier, NoR）中的离子通道活动对温度变化尤为敏感，直接关系到神经信号传递的效率。例如，TRPM4通道在温暖生理范围（约15°C–37°C）表现出强烈的温度依赖性，其Q₁₀值高达8–10，远高于许多其他离子通道的~2–4。变暖不仅增加电流幅度，还将激活的电压依赖性（V_1/2）向负值移动约-25 mV每10°C，使通道在生理条件下更易开放。结构分析进一步确定Glu396为负责温度感知的关键细胞内位点；该位点的突变会消除热诱导的TRPM4活性增强。

除TRPM4外，电压门控钠（Nav）和钾（Kv）通道等许多离子通道也普遍具有温度依赖性门控特性。温度变化可调节Nav通道的激活和失活动力学，影响动作电位的幅度和持续时间；同样，温度波动可改变Kv通道的活动，影响动作电位的复极相位，进而影响神经信号传递的效率。此外，温度还可影响超极化激活环核苷酸门控（HCN）通道等功能，通过改变激活的电压依赖性直接影响神经元的静息膜电位和放电特性。

然而，温度如何影响离子通道行为，尤其是在兰氏结的受限架构内，其分子机制仍不完全清楚。未来研究需要剖析局部温度梯度如何影响离子通道功能及跳跃式传导，这些发现可能为多发性硬化（multiple sclerosis, MS）和某些周围神经病变等温度敏感性神经系统疾病的病理生理学提供新视角，并支持开发针对热敏感离子通道的靶向疗法。

温度对分子马达和轴突运输动力学的影响

胞质动力蛋白（cytoplasmic dynein）和驱动蛋白（kinesin）这两种微管基分子马达具有不同的结构和进化背景，表现出温度依赖性特性，显著影响轴突运输过程。两者在高于轴突快速运输限制阈值（低于15°C）的温度下表现出相当的空载速度。深入了解温度介导的这些分子马达动力学调控机制，对于阐明温度在轴突运输和整体神经功能中的作用至关重要。

温度影响分子马达的生物物理特性，改变其马达域构象以及ATP水解和释放速率。这些变化可导致动力蛋白和驱动蛋白的力生成、持续性和速度发生变化，最终影响轴突运输的效率和可靠性。此外，温度可能影响分子马达与其货物之间的相互作用，对货物结合、运输和释放产生潜在影响。例如，驱动蛋白与其货物的结合亲和力受温度影响，可能导致货物选择性和运输效率的变化。温度还可能调节多个分子马达之间的协调，这些马达通常共同沿微管运输货物。由于不同马达类型可能表现出不同的温度敏感性，温度波动可能改变对立马达团队施加的力平衡，潜在地影响货物运输的方向性和效率。

支持这一点的是，最近的比较研究量化了不同温度条件下轴突运输速度在神经元系统中的变化。这些数据揭示了跨物种运输速率一致的Q₁₀值，并有明确证据表明，在低于~15°C时，动力蛋白成为运输的限制因素，导致寒冷环境中的运输故障。有趣的是，数据还突出了物种特定的冷阻断阈值以及肾上腺素能和多巴胺能轴突之间的差异运输速度，强调马达身份和神经元亚型均影响热敏感性。体外单分子测定进一步证实，驱动蛋白随温度呈现相对平滑的运动性增加，而动力蛋白在15°C以下功能急剧下降，与其在体内观察到的冷诱导运输阻滞作用一致。这些观察强调了分子和系统背景在决定轴突运输温度敏感性中的重要性。最后，考虑温度对微管轨道本身稳定性和组织的潜在影响也很重要，因为温度诱导的微管动力学和翻译后修饰变化可能进一步影响马达功能和轴突运输。

总之，温度依赖性马达蛋白速度的整合概述支持了马达活动受热波动强烈影响的观点。需要进一步研究以阐明温度与分子马达动力学在轴突运输背景下的复杂相互作用。这些知识不仅可增进我们对神经功能基本过程的理解，还可为开发针对神经退行性疾病和其他温度敏感性神经系统疾病中温度敏感性分子马达的治疗策略提供信息。

温度对髓鞘形成和施万细胞功能的影响

施万细胞（SCs）在髓鞘形成过程中起关键作用，这对神经系统的优化功能至关重要。最近的研究表明，温度可能对SCs的分化、增殖和存活产生显著影响。例如，已证明降低温度可促进体外SCs分化和髓鞘形成。此外，已观察到温度变化影响培养中SCs的存活，中度低温增强细胞存活，而高温导致细胞死亡。

研究这些温度依赖性影响SCs功能的机制，对于理解其对髓鞘形成和整体体内神经元功能的影响至关重要。温度可能调节参与SCs分化、增殖和髓鞘形成的各种信号通路、转录因子和其他分子的表达和活性。例如，温度敏感的信号通路，如神经营养素或细胞外基质分子介导的通路，可能参与调节SCs对温度变化的反应。此外，温度可影响构成髓鞘的脂质和蛋白质的生物物理特性，可能影响其稳定性、结构和功能。温度变化还可能改变髓鞘膜组装、运输和周转的动力学，这些对于维持髓鞘完整性和适应神经元活动变化至关重要。此外，温度对SCs功能的依赖性影响可能对SCs与神经系统内其他胶质细胞、神经元和免疫细胞之间的相互作用产生 implications。例如，温度可能调节SCs与其他细胞类型的相互作用，影响诸如轴突-SC通讯、免疫细胞招募以及损伤后修复机制激活等过程。

总之，揭示温度与SCs功能之间复杂的相互作用对于全面理解温度在髓鞘形成和神经功能中的作用至关重要。这些知识可能有助于开发针对SCs中温度敏感性通路和过程的新治疗策略，并可能应用于脱髓鞘疾病和其他神经系统疾病的治疗。

降低温度对施万细胞分化和关键通路的影响

降低温度增强体外施万细胞分化

体外研究表明，轻度降低培养温度可促进SC分化。例如，在35°C（相对于标准37°C）培养前体细胞减缓了细胞增殖，但显著增加了SC分化标志物。在一项使用间充质干细胞诱导向施万样表型的研究中，较低温度导致更高的胶质和髓鞘相关基因（S100、p75NTR和GFAP）及髓鞘蛋白（P0和MBP）表达。这表明较冷条件有利于向成熟、产髓鞘SC状态的转变，可能通过诱导细胞周期退出（髓鞘形成的先决条件）和激活促分化程序实现。

热休克蛋白HSP70和HSP27在轻度冷应激中的作用

降低温度可作为轻度细胞应激， engaging 热休克蛋白通路。HSP70和HSP27尤其是SCs在应激下用于保护和分化的分子伴侣：

HSP70：提高HSP70水平已被证明可促进髓鞘形成并防止SCs去分化。值得注意的是，HSP70诱导可通过靶向降解c-Jun（一种髓鞘形成抑制剂）来对抗脱髓鞘信号。在SC-神经元共培养中，热休克反应激活（例如通过HSP90抑制剂）增加了HSP70并阻断了c-Jun的诱导，从而保护了髓鞘节段。c-Jun是一种应激诱导转录因子，作为髓鞘形成的负调节因子，它在损伤或应激期间升高并驱动SCs进入修复（非髓鞘形成）表型。通过增强c-Jun的蛋白酶体清除，HSP70有效解除对分化的制动，允许髓鞘基因表达。

HSP27：这种小热休克蛋白也与SCs应激反应和分化有关。HSP27在神经损伤后在SCs中强烈诱导，与JNK/c-Jun通路协同。受伤神经元中JNK和c-Jun的逆行激活导致SCs表达HSP27，这有助于重编程SCs为修复支持细胞。HSP27在远端神经段积累与支持再生轴突的SCs相关，部分通过稳定细胞骨架元件和抑制凋亡。在非损伤条件下如轻度低温，HSP27也可能作为一般应激反应部分上调。重要的是，HSP27可调节促存活信号，它激活Akt（PKB），这是mTOR上游的关键激酶。通过增强Akt活性，HSP27可能有助于维持PI3K/Akt/mTOR通路，即使整体代谢减慢，从而支持SCs存活和生长信号。总之，轻度冷诱导HSP可能保护SCs并偏向它们向分化：诱导HSP70/27改善髓鞘形成结果。

降低温度下的MAPK/ERK信号

ERK1/2 MAPK通路是SC分化和髓鞘形成的中央驱动者。在正常发育过程中，通过ERK的生长因子信号触发SCs中的髓鞘形成程序。遗传研究表明，ERK1/2激活是SCs上调髓鞘基因所必需的：持续ERK/MAPK活性促进SC分化，而ERK缺失则停止髓鞘形成（SCs未能升高髓鞘调节因子如Krox-20）。在降低温度下，细胞信号动力学通常较慢；然而，在35°C观察到的分化表明ERK信号保持足够活跃（或可能延长）以驱动髓鞘形成程序。已知ERK可在一定程度上独立于代谢率启动分化。事实上，ERK/MAPK在启动SC髓鞘形成中起主要作用，与mTOR信号不同。总之，ERK信号仍然是关键的促髓鞘形成通路，可能在轻度冷下仍然运作或甚至调整时间，确保SCs能够进入髓鞘形成程序。

PI3K/Akt/mTOR/S6K通路和代谢信号

PI3K-Akt-mTORC1通路是SC发育的另一主要调节者，主要控制生长和髓鞘生产。mTORC1活性促进蛋白质合成和髓鞘鞘生长（例如增加髓鞘厚度），部分通过下游效应器如S6K（核糖体S6激酶）。与ERK不同，mTOR活性对细胞代谢状态高度敏感，温度下降通常减少ATP转换并可抑制mTOR/S6K信号。实验数据表明，mTOR并非绝对需要开始髓鞘形成，但需要实现完全髓鞘生长。具体而言，ERK和mTOR具有 distinct 但 cooperative 作用：ERK驱动SC分化的开始，而mTOR主要放大髓鞘生产和鞘厚度。支持这一点的是，一项在发育神经中的研究发现，过高的mTORC1活性实际上可通过抑制Krox-20表达阻碍SC分化。在正常发育中，mTORC1必须在适当时间下调以允许髓鞘形成开始。相反，当mTORC1在SCs中被遗传抑制时，Krox-20水平上升且SCs仍上调髓鞘基因（尽管髓鞘蛋白输出有所减少）。换句话说，过度活跃的mTOR可延迟髓鞘形成转换，而受限制的mTOR允许促分化转录因子升高。总之，降低温度将SC信号向分化倾斜 over 生长：ERK驱动的髓鞘基因诱导进行，而mTOR-S6K输出被缩减。这种平衡实际上有利于启动成熟，只要基本营养支持（Akt信号）得以维持。值得注意的是，HSP27在应激下激活Akt可能有助于保持SCs存活并在一定程度上代谢 competent，即使mTOR较低，从而支持条件正常化后的 eventual 髓鞘形成。

总之，轻度降低温度（例如至~35°C）可在体外使SCs倾向于更分化、准备髓鞘的状态。机制基础涉及信号和应激反应通路的协调转变：热休克蛋白（HSP70和HSP27）上调，帮助保护细胞并去除髓鞘形成抑制剂（如c-Jun）；促髓鞘形成MAPK/ERK通路保持活跃以驱动髓鞘基因表达；mTOR/S6K生长通路部分抑制，这 somewhat 反直觉地有利于分化启动，允许Krox-20和髓鞘蛋白升高（不受过度活跃生长信号阻碍）。关键转录因子相应响应：c-Jun水平下降（或其活性被拮抗）作为应激反应部分，而Krox-20和Sox10能够积累并执行髓鞘形成程序。并行地，温度敏感离子通道沿轴突表现出区域特异性分布，可能进一步影响施万细胞生理学和轴突功能。TRPV4在 compact 髓鞘区域富集并与胶质机械感觉和髓鞘形成相关，而TRPM4集中在NoR，在那里它在热应激下调节膜兴奋性和去极化。

未来研究可能确定这些通道是否不仅响应温度差异，而且 actively 贡献于建立或维持 compact 髓鞘和NoR的 distinct 热微环境。总之，对降低温度的反应重现了促分化环境，可能对开发针对脱髓鞘疾病如多发性硬化（MS）和某些遗传性神经病变如夏科-玛丽-图斯（CMT）病的治疗干预有 implications。探索温度在这些疾病中的作用可能为 novel 诊断和治疗策略提供宝贵见解。

除脱髓鞘疾病外，温度在其他神经系统疾病中也起作用。例如，在肌萎缩侧索硬化（ALS）中，一种影响运动神经元的神经退行性疾病，温度敏感的错误折叠和蛋白质聚集如超氧化物歧化酶1已被 implicated 在疾病发病机制中。研究温度对神经元中蛋白质聚集和清除通路的影响可能提供对疾病机制和ALS及其他蛋白质病的潜在治疗靶点的更好理解。

温度敏感性也可能 contribute 于与糖尿病相关的周围神经病变的病理生理学。糖尿病周围神经病变（DPN）以神经功能进行性丧失为特征，常导致肢体疼痛、麻木和无力。温度依赖性离子通道功能、轴突运输和施万细胞代谢变化可能加剧高血糖对DPN患者神经功能的有害影响。理解温度与DPN潜在疾病机制之间的相互作用可能为开发靶向疗法提供新途径。

此外，神经元功能的温度依赖性调制可能在神经发育障碍如自闭症谱系障碍（ASD）和Rett综合征的背景下相关。 several 研究报告ASD个体 altered 温度敏感性，表明温度波动可能影响 contribute 于该障碍的潜在神经机制。类似地，引起Rett综合征的MECP2基因突变已显示影响动物模型中的温度敏感性， implicating 温度依赖性过程在该神经发育障碍的发病机制中。研究温度对这些障碍中神经元发育和功能的影响可能提供对其病因学和潜在治疗干预的见解。

总之，阐明温度在各种神经系统疾病病理生理学中的作用对于理解其潜在疾病机制和识别 novel 治疗靶点至关重要。未来研究应 focus 于 unraveling 温度与神经功能在这些疾病背景下的复杂相互作用，以推进创新诊断和治疗策略的发展。

MS和夏科-玛丽-图斯病中的热敏感性

虽然我们的主要焦点是周围神经的热敏感性，但值得注意的是神经并非孤立运作。温度变化也可影响这些神经支配的组织和器官，包括骨骼肌、血管和内脏器官。例如，温度依赖性血管运动张力和血流变化可能影响周围神经兴奋性和营养输送。类似地，胃肠或泌尿生殖功能的自主调节可能在具有 altered 热敏感性的神经病变中受损。这些相互作用在 characterized by 异常热感觉的神经系统疾病中变得尤其相关，如多发性硬化（MS）和CMT病。

多发性硬化：热敏感性

MS患者通常经历热敏感性：即使核心体温轻微增加也可暂时恶化其神经系统症状，一种称为Uhthoff现象的现象。这已被认识 over 一个世纪，并在早期临床研究中正式记录。例如，在MS患者中诱导轻度高热导致神经功能缺损短暂恶化。更近期的数据确认热敏感性的高 prevalence：一项2022年对757名MS患者的调查报道，87%经历热敏感性（要么仅热要么热和冷），其中58%为仅热敏感，29%对热和冷均敏感。患者常报告炎热天气、运动或发烧触发疲劳、无力和视觉障碍，Uhthoff现象的 hallmarks。相反，冷却干预已显示缓解症状。一项随机对照试验证明，穿着冷却服1小时导致运动功能（定时步态）和视力的客观改善，而一个月的每日冷却 therapy 减少患者报告的疲劳。此外，一项系统评价得出结论，预冷却或使用冷却服显著改善热敏感MS个体的身体表现和功能能力。这些发现提供强有力的临床证据，表明MS症状随热恶化但可通过外部冷却策略有效缓解。

夏科-玛丽-图斯：冷敏感性和自主神经功能障碍

与MS相反，CMT病患者 frequently 表现出冷敏感性和相关感觉或自主神经 disturbances。许多人报告不耐受寒冷温度，这可能加剧僵硬、无力或不适。在一项对照研究中，短暂冷应激测试诱导CMT患者异常心血管反应，包括显著更高的心率增加和氧饱和度下降，与健康对照相比。这些反应反映CMT特征性 patchy 脱髓鞘和相关自主神经失调，如异常血管运动和出汗 responses。CMT也常影响小（薄髓鞘）感觉纤维，导致 extremities 热感觉减少。例如，Laurà et al. (2014) 报道53% CMT1A患者有升高冷检测阈值，与 small-fiber 功能障碍一致。

总之，这些研究表明CMT患者常对冷 thermosensitive，表现出 both 主观不耐受和可测量生理反应。自主神经 deficits 如 impaired 温度调节可能 contribute 于这些症状并 warrant 考虑在患者护理中。

研究温度对神经功能影响的技术进展

最近的技术进步显著提高了我们研究温度如何影响SCs髓鞘区域轴突运输、髓鞘形成和神经功能的能力。这些创新允许以 previously 无法达到的分辨率精确测量、可视化和功能分析温度依赖性过程。我们研究的中心假设是，compact 髓鞘和NoRs之间的温度差异通过调节分子马达活动和 novel 温度敏感蛋白质来调节轴突运输和神经功能。髓鞘区域被假设具有较高温度，这可能 facilitate 参与轴突运输的特定蛋白质的激活，而NoRs温度较低，可能调节这些蛋白质的功能以影响细胞内货物运输和跳跃式传导。

髓鞘轴突中的温度梯度

髓鞘形成SCs包裹轴突形成 compact 髓鞘，通过允许动作电位通过跳跃式传导高效传播来增强神经传导。SCs和轴突之间的相互作用 contribute 于沿轴突的 localized 温度差异，我们假设这些差异在调节轴突功能中起作用。髓鞘轴突的横截面视图显示轴突被同心层 compact 髓鞘包围，内层和外层之间存在温度变化。这些温度梯度可能直接影响SC迁移和功能，如使用红外激光诱发基因操作器（IR-LEGO）系统实验证明。该技术 enable 受控热刺激，模拟髓鞘鞘内部温度条件并促进体外SC迁移。

虽然该模型在概念上得到 compact 髓鞘和 nodal 区域功能差异的支持，但直接证据目前缺乏沿轴突的微米尺度温度梯度。当前研究未报告此分辨率的体内温度 mapping，且此类梯度的物理合理性仍有待 rigorous 测试。未来工作可能探索轴突和髓鞘鞘几何的有限元建模，使用已知脂质和胞质溶胶的热导率来估计 plausible 热保留 profiles。

并行地，使用基因编码热传感器如gTEMP或B-gTEMP的直接测量， targeted 到特定轴突区室，可能提供亚细胞分辨率的原位验证，尽管技术 hurdles 仍然存在。

研究跳跃式传导的实验方法

为探索温度如何影响跳跃式传导，我们采用IR-LEGO介导的热刺激在髓鞘轴突特定区域。通过选择性增加髓鞘鞘温度 while 维持相邻鞘正常温度，我们可以评估局部加热对神经传导的影响 using 电生理记录。此外，通过应用热到髓鞘鞘和NoR，我们可以分析轴突不同区域如何响应温度变化并确定它们 respective 在调节传导速度中的作用。该实验设计使我们能够研究沿髓鞘轴突的温度梯度是否增强或损害动作电位传播。

为确保生理相关性，IR-LEGO参数通常调整以诱导局部温度增加1°C–3°C，在报告体内脑和神经波动正常和应激条件下上限范围内。激光功率设置仔细校准（通常<20 mW）以避免组织损伤，短暂暴露时间（<1 s）帮助限制 unintended 热扩散。先前研究使用IR-LEGO在斑马鱼和培养神经元中确认空间特异性和刺激后细胞存活。然而，我们承认 exact 热分布受组织组成和光学特性影响，未来使用热染料或计算建模 refinement 可能帮助更准确量化微尺度热扩散。

温度依赖性轴突运输的蛋白质组学分析

为识别参与温度调节轴突运输的 novel 蛋白质，我们使用液相色谱-质谱（LC-MS）进行蛋白质组学分析。神经元在允许一些轴突发育髓鞘鞘而其他保持未髓鞘化的条件下培养。使用激光显微切割技术，我们选择性分离髓鞘化和未髓鞘化轴突区域，允许直接比较它们 respective 蛋白质组。为最小化神经元细胞体或神经节衍生蛋白质污染，轴突要么生长在 compartmentalized 培养系统中物理分离胞体与远端过程，要么使用激光捕获显微切割手动解剖。蛋白质提取后，样品筛选核标记（如组蛋白或核孔蛋白）作为阴性对照。这些标记在纯化轴突组分中 absent 或 present 可忽略水平，支持分离协议的特异性。此外，使用免疫印迹或LC-MS肽谱的质量控制检查可进一步验证蛋白质组数据反映轴突而非胞体内容。该分析 enable 识别差异表达蛋白质，这些可能 contribute 于温度依赖性轴突运输和髓鞘形成。

在设计这些实验时，仔细优化培养温度至关重要，因为即使轻度低温或高温也可影响神经突生长、突触形成和施万细胞相互作用。总结各种神经元培养系统推荐温度范围，包括原代神经元、施万细胞-神经元共培养和iPSC衍生神经元， alongside 对轴突运输、应激反应和髓鞘形成的已知影响。这些指南帮助确保维持生理相关条件以进行准确蛋白质组比较。

轴突运输中的 novel 温度敏感蛋白质

基于髓鞘轴突中观察到的温度梯度，我们假设特定蛋白质响应局部温度变化调节轴突运输。在髓鞘段内，compact 髓鞘区域的高温度可能 facilitate 促进高效货物沿微管运输的 novel 蛋白质的激活。相反，NoRs的较低温度可能调节这些蛋白质的结合和释放动力学，确保适当货物分布。我们假设温度敏感蛋白质作为轴突运输的调节者，要么通过直接与分子马达（如驱动蛋白和动力蛋白）相互作用，要么通过影响微管相关蛋白质的稳定性，激活发生在高温 compact 髓鞘区域。该机制将允许马达蛋白如动力蛋白和驱动蛋白适应沿轴突的温度变化，确保必需细胞组分的连续和无干扰运输。

虽然实验验证仍需要，一些已知温度响应蛋白质可能作为轴突运输的调节者。例如，热休克蛋白27（Hsp27/HSPB1）在热应激期间上调并已显示稳定微管和调节损伤条件下轴突完整性。类似地，stathmin 1调节微管动力学并通过细胞应激（包括热）响应磷酸化调节。两种蛋白质均在神经元中表达并可能影响温度变化下马达蛋白持续性或货物相互作用。未来研究可探索这些蛋白质是否通过结合局部热刺激与蛋白质组学和活体成像作为髓鞘化与未髓鞘化区域的热敏感开关。

总之，技术进步极大地 facilitated 研究温度对神经功能的影响。尖端方法的整合，包括gTEMP温度传感、超分辨率显微镜、IR-LEGO基热刺激、LC-MS蛋白质组学和原位电生理记录，将允许我们测试中心假设：compact 髓鞘和NoR之间的温度差异调节马达蛋白活性和温度敏感蛋白质。这些温度依赖性机制可能调节货物运输和跳跃式传导。 together，这些方法提供强大手段以 uncover 神经系统中 novel 温度调节通路，并可能为涉及髓鞘功能障碍和受损轴突运输的疾病治疗新策略提供信息。

未来方向、挑战和预期结果

虽然在理解温度如何影响髓鞘区域轴突运输和SC功能方面取得 significant 进展，几个关键问题仍然存在。特别是，热梯度调节SCs和轴突中蛋白质动力学、马达蛋白运输和离子通道行为的分子机制仍不完全清楚。我们提出的框架 highlight 两个潜在模型：一个涉及温度依赖性 novel 调节蛋白质激活，另一个建议区域特异性调制离子通道如TRPV4和TRPM4响应温度变化。

在模型1中，我们假设新识别蛋白质在compact 髓鞘较高温度下激活， facilitate 货物加载或释放到微管上， while 在较冷NoRs保持 inactive。在模型2中，TRPV4和TRPM4差异定位并响应温度区域，TRPV4作为髓鞘形成胶质中的温度/机械传感器，TRPM4在NoRs附近调制兴奋性。

我们研究的预期结果包括：(1) mapping 神经元、SCs、compact 髓鞘和NoRs之间的 intra-axonal 和 inter-compartmental 温度梯度，并评估它们对传导保真度的影响；(2) 使用高分辨率热生物传感器（如gTEMP或B-gTEMP）、激光显微切割和LC-MS识别髓鞘轴突特异的热敏感调节蛋白质；和 (3) 证明这些蛋白质表现出可逆热激活和空间循环以优化非均匀温度条件下的分子运输。通过协调热感知与主动运输，这些机制可能确保高效 anterograde 货物交付 while 避免热诱导蛋白质功能障碍。 ultimately， uncovering 热微域如何调节胶质和轴突生理学将改善我们对髓鞘形成生物学的理解，并可能揭示脱髓鞘和温度敏感性神经病变的 novel 干预点。

通过未来研究 addressing 这些问题可能提供对温度与SCs髓鞘区域轴突运输和功能所涉及众多组分之间复杂相互作用的更全面理解。此外，阐明 governing 温度依赖性调节离子通道、分子马达和细胞骨架组分的机制将 contribute 于我们关于温度波动对其他胶质细胞（如星形胶质细胞和 oligodendrocytes）功能影响的知识。 ultimately，对温度在神经功能中作用的更深入理解可能对开发广泛神经系统疾病 novel 治疗策略以及改善我们对温度调节基本原理及其与神经功能联系的理解产生 significant implications。