综述：糖尿病神经病变的当前进展：蛋白质作为治疗靶点

本综述系统探讨了糖尿病神经病变（DN）的蛋白质组学研究进展，重点聚焦氧化应激、炎症因子（如TNF-α、IL-6）、多醇代谢通路（如醛糖还原酶AR）及自噬相关蛋白（如Beclin-1、LC3B）等关键靶点，并强调蛋白质组学技术在揭示DRG（背根神经节）和雪旺细胞分子机制中的潜力，为开发靶向DN神经修复（而非仅镇痛）的创新疗法提供新方向。

　　

糖尿病神经病变的蛋白质调控机制与治疗前景

糖尿病神经病变（Diabetic Neuropathy, DN）作为糖尿病最常见的微血管并发症之一，以周围神经进行性损伤为特征，导致感觉丧失、疼痛甚至截肢风险。当前治疗手段仅限于疼痛管理，缺乏针对神经修复的疗法。近年来，蛋白质组学技术的突破为揭示DN分子机制提供了新视角。

氧化应激与蛋白质修饰

慢性高血糖通过线粒体功能障碍和NADPH氧化酶激活，导致活性氧（ROS）过度积累，引发脂质、蛋白质和DNA氧化损伤。在T2DN模型小鼠（MKR小鼠）中，胰岛素样生长因子1（IGF-1）上调促进细胞色素P450（CYP4A）和20-羟二十碳四烯酸（20-HETE）表达，通过NADPH依赖性途径加剧ROS生成。自噬相关蛋白Beclin-1和微管相关蛋白1A/1B轻链3B（LC3B）的表达异常进一步证实自噬失调在DN中的作用。CYP4A抑制剂HET0016可通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路减少ROS，提供神经保护潜力。

炎症因子的双重角色

促炎细胞因子在DN疼痛机制中占据核心地位。肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和IL-17通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）信号通路上调，在患者脑脊液和血液中显著升高。TNF-α抑制剂依那西普（Etanercept）在腰椎神经根病变临床试验中显示疼痛缓解效果。IL-6受体抑制剂托珠单抗（Tocilizumab）虽在短期疼痛控制中有效，但因炎症标记物非特异性局限其应用。

反之，抗炎细胞因子如IL-4和IL-10通过抑制核因子κB（NF-κB）活性减轻神经炎症。在部分神经结扎模型中，IL-4椎管内注射可降低机械性异常性疼痛，而转化生长因子β（TGF-β1）可通过维持血-脊髓屏障完整性缓解疼痛。

多醇通路与代谢紊乱

高血糖状态下，葡萄糖经醛糖还原酶（AR）转化为山梨醇，消耗NADPH并引发氧化应激和渗透压失衡。AR抑制剂依帕司他（Epalrestat）在临床试验中可延缓DN进展，但动物模型与人类疗效差异限制了其推广。晚期糖基化终末产物（AGEs）如葡萄糖基赖氨酸（glucosylsine）通过非酶促糖化反应形成，促进血管内皮功能障碍，成为潜在生物标志物。

神经再生障碍的关键靶点

背根神经节（DRG）和雪旺细胞的蛋白质组分析揭示再生抑制机制。生长相关蛋白43（GAP43）表达减少提示轴突再生能力下降。RhoA和PTEN蛋白通过破坏细胞骨架动力学和抑制PI3K/Akt通路阻碍神经修复。线粒体钙单向转运体（MCU）功能异常导致钙信号失调，加剧线粒体分裂和神经缺血损伤。肌腱蛋白R（TNR）在DRG神经元周围异常积聚，抑制轴突再生。

蛋白质组学技术的革新力量

基于质谱（MS）的蛋白质组学策略（如Label-Free Quantification、iTRAQ/TMT标记）实现高通量蛋白鉴定与定量。在糖尿病模型研究中，坐骨神经（SN）中683种蛋白表达异常，涉及氧化磷酸化和糖酵解通路；DRG和三叉神经节（TG）中分别发现85和60种差异蛋白。雪旺细胞在高葡萄糖环境下出现MAPK1和半胱氨酸甘氨酸丰富蛋白1（CSRP1）下调，导致脱髓鞘改变。芍药苷（Paeoniflorin, PF）通过上调硫氧还蛋白2（Trx2）改善髓鞘功能，验证靶向代谢通路的治疗潜力。

局限与未来方向

当前研究仍局限于动物模型和小样本组织（DRG、SN、TG），缺乏人类队列验证。未来需整合蛋白质组学、代谢组学和衰老研究，通过标准化样本采集与多组学联用策略，推动DN靶向治疗从基础向临床转化。