基于同态加密的隐私保护HLA基因型插补方法PrivateHLA：安全外包计算与精准医疗的突破

为解决云端HLA（人类白细胞抗原）插补中用户基因数据隐私泄露和服务器模型安全风险，研究人员开发了首个基于全同态加密（HE）的隐私保护算法PrivateHLA。该方法在加密状态下完成逻辑回归计算，仅返回最可能等位基因对索引，在欧裔和东亚人群测试中准确率分别达94.79%和93.66%，显著优于SNP2HLA且接近明文算法CookHLA，为合规开展基因数据分析提供了安全新范式。

　　

随着精准医疗的发展，人类白细胞抗原（HLA）基因分型在器官移植、自身免疫疾病研究和药物反应预测中变得愈发重要。然而，传统的HLA分型技术成本高昂，促使研究人员开发出基于单核苷酸多态性（SNP）的HLA基因型插补方法。这类方法通过统计学模型，利用已知的SNP数据预测HLA基因型，大幅降低了成本和时间消耗。目前HLA插补主要有两种模式：本地计算和云端外包计算。本地计算需要用户自行准备HLA参考面板，面临数据获取权限、存储成本和数据处理复杂度等多重限制；而云端服务虽然方便，却引发了严峻的隐私安全问题——用户敏感基因数据可能被服务器管理员获取或滥用。同时，服务提供商的高价值HLA参考面板和模型也存在被恶意用户重构攻击的风险。

为解决这些矛盾，来自首尔国立大学的研究团队在《iScience》上发表了研究成果，开发出名为PrivateHLA的创新性计算方法。这是首个基于全同态加密（Homomorphic Encryption, HE）的HLA安全插补方法，能够在数据全程加密的状态下完成计算，既保护用户隐私，又维护了模型的安全。

该研究主要采用了TFHE（Torus Fully Homomorphic Encryption）加密方案，支持在加密数据上直接执行线性与非线性运算。研究使用T1DGC欧洲参考面板（5,225样本）和HAN中国参考面板（9,773样本）分别对HapMap欧洲目标面板（88个体）和韩国目标面板（413个体）进行插补分析，涵盖HLA-A、-B、-C、-DPA1、-DPB1、-DQA1、-DQB1和-DRB1基因。技术流程包括：用户使用密钥加密SNP数据并上传至服务器；服务器在加密状态下执行线性函数、Top2比较、Sigmoid函数和阈值处理四步计算，最终返回加密的等位基因索引；用户端解密获得结果。该方法在保证安全的同时，未出现因加密导致的精度显著下降。

研究结果显示，PrivateHLA的准确率显著高于SNP2HLA，略低于CookHLA。在欧洲数据中，其平均错误率为5.40%，而SNP2HLA和CookHLA分别为6.91%和3.98%；在韩国数据中，错误率为6.28%，优于SNP2HLA的7.22%，但低于CookHLA的4.70%。按基因分析，PrivateHLA在HLA-DQA1上表现尤为出色，错误率仅为1.14%。按等位基因频率分组，对于MAF < 0.01的稀有等位基因，PrivateHLA在欧洲和韩国人群中准确率分别达63.3%和62.26%，虽低于CookHLA，但明显优于SNP2HLA，表明该方法在处理罕见变异时仍具较好可靠性。

在计算效率方面，PrivateHLA表现出较高的可行性。以韩国面板HLA-B（99个等位基因，21,820个SNP）为例，线性计算耗时5.17毫秒，Top2比较耗时20.81秒，总内存占用不超过9.76MiB，完全可在普通计算设备上运行。该方法还成功解决了现有同态加密插补方法仅支持线性运算、易遭受重建攻击的问题。

研究的讨论部分强调，PrivateHLA不仅有效保护用户数据隐私，还通过返回索引而非概率值的方式增强模型安全性，符合GDPR和CCPA等数据保护法规要求。尽管目前仅支持逻辑回归模型，且无法提供置信度指标，但其架构可扩展至KIR、ABO血型、CYP基因等其他复杂遗传系统的插补任务，具有广泛的应用潜力。作者还指出，随着国际间HLA参考面板的不断扩充和共享，结合同态加密的跨机构安全计算将成为推动基因研究发展的关键。

该项研究为基因数据安全共享与计算建立了新标准，是隐私保护计算技术在生物医学领域应用的重要里程碑。