可见光诱导氮亲和自由基加成实现亚胺氢酰化：一种温和高效的酰胺合成新策略

为解决N-亲和自由基加成反应依赖高活性试剂、条件苛刻等问题，研究人员开发了可见光诱导的亚胺氢酰化新方法。该研究利用羧酸作为氢酰化试剂、三苯基膦(PPh3)作为氧转移试剂，在温和条件下实现了酰胺的高效合成，为药物分子构建提供了绿色实用的新途径。

　　

在有机合成化学领域，自由基加成反应作为功能化不饱和键的重要工具，长期以来面临着区域选择性的挑战。特别是对于碳氮双键（亚胺）的自由基加成，存在两种截然不同的路径：碳亲和（C-philic）加成和氮亲和（N-philic）加成。虽然C-philic加成路径已较为成熟，但能够直接合成酰胺类化合物的N-philic加成路径却极为罕见。这主要是由于亲核自由基与富电子氮原子之间的电子特性不匹配，以及现有方法严重依赖高活性试剂（如偶氮二异丁腈AIBN）和化学计量氢源（如锡氢化合物）。

酰胺键是自然界中最普遍的官能团之一，广泛存在于天然产物、药物分子和生物活性化合物中。据统计，超过25%的上市药物含有酰胺结构单元。传统酰胺合成方法通常需要预活化的羧酸衍生物或苛刻的反应条件，开发一步法、原子经济性高的酰胺合成新方法具有重要科学意义和应用价值。

近期，《Cell Reports Physical Science》发表了复旦大学郭浩、丁爱顺团队的研究成果，报道了一种可见光诱导的氮亲和自由基加成反应，成功实现了亚胺与羧酸的直接氢酰化反应。该研究利用羧酸作为氢酰化试剂，三苯基膦（PPh₃）作为氧转移试剂，在温和条件下高效合成了各类酰胺化合物。

研究人员采用的关键技术方法包括：可见光催化反应体系优化（使用30W紫色LED光源，λ=404nm）、荧光光谱和循环伏安法研究反应机理、核磁共振监测反应进程、自由基捕获实验（使用TEMPO）、氘代标记实验以及X射线单晶衍射确定产物结构（CCDC: 2389586）。

反应条件优化

研究团队以5-氟-2,3,3-三甲基-3H-吲哚（1a）和乙酸（2a）为模型底物，系统优化了反应条件。最优条件（条件A）为：1当量亚胺、5当量羧酸、5mol%噻吨酮（TX）、1.5当量PPh₃，在无水1,2-二氯乙烷（DCE）中，室温下30W紫色LED照射36小时。在该条件下，目标酰胺产物3a的分离收率达88%。对照实验表明，光催化剂TX、PPh₃和光照都是反应必需的。

底物适用范围研究

亚胺底物范围研究表明，5位含供电子基团（如-OMe、-Bu、-Me）或氢原子的吲哚衍生物（3b-3e）都能以79%-95%的收率顺利反应。5位含弱吸电子基团（-Ph、-Br、-Cl、-F）和强吸电子基团（-CF₃、-CONMe₂、-COOEt、-CN）的底物也表现出良好的反应性（72%-96%收率）。含溴（3g）和氯（3h）的底物为后续钯催化C-C键形成等官能化提供了可能。含萘环的底物能以83%收率得到产物（3n）。2位苯基取代的吲哚衍生物无论5位取代基电子性质如何，都能以71%-99%收率顺利反应。此外，酰胺、酯、腈等不饱和官能团都能良好兼容。

环状亚胺底物如咔唑（3v）、异喹啉（3w）、苯并氮杂?（3x）都能以58%-95%收率得到目标产物。含苯并噻唑（3y）和苯并噁嗪（3z）等杂环的亚胺也能参与反应（50%-68%收率）。无环亚胺中，N-苄基酮亚胺无论取代基电子性质如何，收率均较低（41%-46%）。醛亚胺的收率也保持在同一水平（4d-4e），这可能是由于席夫碱在酸性条件下稳定性较差。纯脂肪族亚胺在酸性条件下极不稳定，未能得到目标产物（4g-4h）。

羧酸底物范围研究表明，烷基羧酸如正丁酸和乙酸分别以84%和87%收率得到目标酰胺（5b和3e）。含三氟甲基（5c）和七氟丙基（5d）等氟烷基的羧酸分别以69%和48%收率得到相应产物。苯甲酸在未改变溶剂条件下以57%收率反应（5e）。取代苯甲酸如4-甲氧基苯甲酸和4-氰基苯甲酸需要混合溶剂提高溶解度，最终分别以64%和63%收率得到产物（5f和5g）。甲酸也能以79%收率得到目标产物（6），这为甲酰胺衍生物的合成提供了有效方法。

合成应用研究

为证明该方法的应用价值，研究人员进行了克级规模反应，以95%和77%收率分别合成了化合物3q和3t。对3q进行了C7位官能化研究，成功引入了酰基（3q-1）、烷基（3q-2）和酰胺（3q-3）等官能团，丰富了吲哚啉骨架的结构多样性。化合物3t作为关键中间体，通过三步反应合成了对大鼠和人类甲状腺刺激素受体（rTSH-R和hTSH-R）具有强效活性的化合物3t-1。

反应机理研究

通过荧光发射实验发现，TX与AcOH以1:100比例在DCE中形成的复合物发射强度显著增强并伴有轻微红移，表明两者之间存在结合作用。循环伏安测试显示，AcOH酸化的TX具有更强的氧化能力（E_1/2(PC/PC) = +1.79 V vs. SCE），优于未修饰的TX（E_1/2(TX/TX) = +1.54 V vs. SCE）。发光淬灭实验表明PPh₃对催化剂的淬灭效果强于底物1a。

光开关实验表明产物形成与光照直接相关，整体量子产率为0.00434，排除了自由基链反应机制。NMR监测实验发现，无底物1存在时，羧酸2f仍能与PPh₃反应，化学计量地消耗两种试剂并生成三苯基氧磷（O=PPh₃）和少量醛（7），证实反应由PPh₃的单电子氧化引发，且O=PPh₃中的氧原子来源于羧酸。

TEMPO加入成功抑制反应并捕获到相应酰基自由基（化合物8）。氘代标记实验表明加到碳氮双键上的氢原子来源于羧酸，且氘原子是在反应过程中而非反应后通过同位素交换引入产物中，证实反应中存在碳中心阴离子。控制实验排除了氢化-酰化串联过程（使用吲哚啉9）和能量转移过程（使用二苯甲酮替代TX）的可能性。

基于以上研究，提出了可能的反应机理：羧酸酸化的TX作为光催化剂（PC）被紫光激发，与PPh₃发生单电子氧化生成PC˙ˉ和三苯基磷自由基阳离子10。羧酸2与10反应后去质子化形成自由基中间体11，经历β-断裂生成O=PPh₃和酰基自由基12。12对底物1进行N-亲和自由基加成，形成碳中心自由基物种13。13与PC˙ˉ发生单电子还原生成碳阴离子14，最后质子化得到目标酰胺3。

该研究开发的可见光诱导N-亲和自由基加成反应为从亚胺和羧酸直接合成酰胺提供了氢酰化新途径。该策略在温和、环境友好的条件下进行，避免了自由基引发剂和氢化物型氢源等高活性试剂的使用，提高了反应的实用性。光氧化还原机制驱动的N-亲和自由基加成拓展了反应类型，拓宽了底物范围，为有价值分子的合成提供了新方法。