综述：揭示转posable元件作为癌症驱动因素与治疗靶点

本综述系统阐释了转座元件（TEs）在癌症中的双重角色：既是基因组不稳定性（L1介导的插入突变）、表观遗传重编程（HERV增强子劫持）和免疫调节（病毒模拟反应）的驱动者，又是肿瘤特异性抗原（TS-TEAs）和免疫治疗靶点（ORF1p/ERV Env）的来源。作者强调需结合单细胞测序（TIPseq）、长读长测序和蛋白组学（Ribo-seq）等技术，在特定细胞语境中解析TE功能，为癌症早诊（cfDNA生物标志物）和联合疗法（DNMTi+免疫检查点阻断）提供新范式。

　　

^?转座元件（TEs）的再认识：从“垃圾DNA”到癌症关键参与者

近半数人类基因组由转座元件构成，这些曾被视为进化残余的重复序列，如今在癌症研究中展现出动态生物学功能。表观遗传调控失效（如DNA低甲基化、H3K9me3/H3K27me3修饰丢失）导致TE再激活，进而通过多种机制影响肿瘤发生发展。

^?TE介导基因组不稳定的双重机制

L1（长散在核元件）作为人类唯一自主转座的逆转录元件，其ORF1p/ORF2p蛋白介导“复制-粘贴”式转座。在结直肠癌中，L1插入可破坏APC等抑癌基因；全基因组分析揭示超过19,000个逆转录事件与癌基因扩增（如断裂-融合-桥循环）相关。但极端TE活动也可能反噬肿瘤：TP53缺失细胞中L1高表达引发复制应激和Fanconi贫血通路激活，而骨肉瘤中高TE插入负荷反而与更好预后相关。针对L1逆转录酶开发的抑制剂（如依非韦伦）已在异种移植模型中证实抗肿瘤效果。

^?调控网络的架构师与破坏者

TEs贡献了人类25%的候选顺式调控元件（cCREs），其调控特性具有细胞类型特异性。在癌症中：

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  LTR10元件在结直肠癌中响应MAPK/AP-1信号驱动DNA修复基因表达

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  L1反义启动子在食管癌中激活致癌lncRNA CASC9

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  ERVs可双向调控邻近基因：既可能激活免疫基因（如KZFP），也可能抑制抗肿瘤应答（通过免疫抑制域ISD）

  大规模并行报告基因 assay（MPRA）和CRISPR筛选正加速解析TE调控元件的功能异质性。

^?病毒模拟：免疫应答的引爆与逃逸

TE衍生的双链RNA（dsRNA）和胞质DNA激活MDA5/RIG-I和cGAS-STING通路，触发I型干扰素反应。但这种“病毒模拟”可能被肿瘤耐受：

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  ADAR1介导的RNA编辑削弱dsRNA识别

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  XRN1核酸酶降解TE转录本

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  ORF1p蛋白隔离核酸物质

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  HUSH复合物重分配抑制性组蛋白标记

  TP53缺失同时促进TE活化和免疫原性，提示基因背景决定免疫应答走向。

^?TE编码蛋白：癌症蛋白组的新大陆

蛋白组学技术揭示TE衍生蛋白的广泛表达：

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  L1 ORF1p成为肿瘤特异性生物标志物（在卵巢癌、膀胱癌中验证）

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  HERV Env蛋白促进细胞融合和干细胞特性

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  嵌合转录本（如L1PA2-SYT1）与膀胱癌侵袭性相关

  外显子化（exonization）现象产生1,200+新异构体，如Alu元件插入IFNAR2产生的干扰素信号衰减体IFNAR2-S。

^?免疫治疗的新靶标库

90-97%肿瘤特异性抗原（TSAs）源于非编码区，其中TE嵌合抗原（TS-TEAs）具有高度共享性：

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  ERV抗原被CD8⁺T细胞识别并引发细胞毒性反应

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  DNMT抑制剂（地西他滨）增强TS-TEA表达

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  针对ERV Env的疫苗与免疫检查点阻断（ICB）协同作用

  但胸腺中TE表达可能诱导中枢免疫耐受，且免疫抑制域（ISD）的存在提示需要精准靶向策略。

^?临床转化前景与挑战

TE特性提供多重应用场景：

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  早期检测：血浆ORF1p检测和cfDNA中TE特征分析

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  联合治疗：DNMTi与ADAR1抑制剂/STING激动剂联用

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  免疫治疗：CAR-T靶向TE表面抗原、双特异性抗体开发

  当前挑战包括解析TE表达异质性、明确免疫编辑作用，以及开发针对低突变负荷肿瘤（如肉瘤）的TE定向疗法。

该领域正从基础机制研究向临床转化快速推进，最终实现对TE“双刃剑”特性的精准驾驭。