冷冻与新鲜胚胎移植后子代骨矿化差异：出生体重介导的7-10岁儿童骨健康研究

为解决辅助生殖技术（ART）中子代长期健康问题，本研究比较了冷冻胚胎移植（FET）、新鲜胚胎移植（fresh-ET）及自然受孕（NC）儿童7-10岁时的骨矿化状况。研究发现FET组儿童身高校正骨矿含量（BMC/height）显著高于fresh-ET和NC组，但该差异经出生体重（BW）校正后消失，表明骨矿化差异由BW介导而非ART技术本身。研究为ART安全性评估提供了重要骨健康证据。

　　

随着全球不孕症发病率的持续上升，辅助生殖技术（ART）的应用日益广泛，目前全球已有超过1000万儿童通过ART技术诞生。丹麦最新登记数据显示，ART儿童已占年出生人口的6.3%，其中冷冻胚胎移植（FET）技术在过去二十年中取得显著进步，周期数大幅增加。然而不同的ART技术对胎儿生长发育存在差异化影响：FET与较高出生体重（BW）和大于胎龄儿（LGA）风险相关，而新鲜胚胎移植（fresh-ET）则可能增加早产、低出生体重和小于胎龄儿（SGA）风险。生命早期发育状况与远期骨健康密切相关，儿童期和青春期是骨矿化积累的关键窗口期，胎儿期环境因素可能通过编程效应影响骨发育进程。虽然既往研究表明自然受孕（NC）儿童中出生体重与骨矿含量（BMC）呈正相关，但关于ART子代骨健康的研究仍存在争议，且缺乏不同ART技术间的系统比较。

为此，哥本哈根大学医院Rigshospitalet生殖诊所的Elisabeth W Gr?nlund教授团队在《Human Reproduction Open》发表了题为"Bone mineralization in children aged 7-10 years born after assisted reproductive technology with frozen and fresh embryo transfer"的队列研究。该研究通过丹麦医疗出生登记系统和丹麦IVF登记系统识别2009-2013年出生的606例单胎儿童，包括FET组200例、fresh-ET组203例和NC组203例，在2019-2021年间对7-10岁儿童进行临床随访。研究采用双能X线吸收测定法（DXA）测量全身骨矿含量，通过空腹血样检测胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）、甲状旁腺激素（PTH）和钙浓度，并通过家长问卷收集体力活动信息。统计分析采用单变量线性回归和多元线性回归模型，调整包括胎次、孕早期体重指数、教育水平、吸烟状况、母乳喂养、儿童性别、检查年龄和青春期状态等混杂因素。

研究结果显示，三组儿童在粗骨矿含量（BMC）、身高校正骨矿含量（BMC/height）、骨密度（BMD）和瘦体重方面均无显著差异。但经混杂因素调整后，FET组儿童的BMC、BMC/height和BMD均显著高于fresh-ET组和NC组，瘦体重也显著高于fresh-ET组。进一步调整出生体重标准差评分（SDS）后，这些差异均消失，表明骨矿化差异是由出生体重介导。线性回归分析显示，在整个队列中出生体重SDS与BMC/height（b=0.21，95%CI：0.14-0.27）和瘦体重（b=755.0，95%CI：531.5-978.5）呈正相关。内分泌参数方面，钙、IGF-1 SDS和IGFBP-3 SDS在三组间无差异，但FET组PTH显著低于NC组。体力活动水平分析显示，超过50%的儿童每周至少参加两次体育运动，三组间无显著差异。

讨论部分指出，本研究首次系统比较了FET、fresh-ET和NC三组儿童的骨矿化状况，发现FET组骨矿化优势完全由较高出生体重介导。这与既往研究结果一致：Ceelen等发现青春期ART与NC单胎间BMC无差异；Miles等发现4-10岁prepubertal儿童中fresh-ET与NC的BMD SDS无差异；Xia等研究显示ART单胎BMD Z-score高于NC儿童，其中FET组高于fresh-ET组。研究优势包括大样本量、详细ART技术信息、标准化临床评估和低缺失值，但存在无法调整不孕原因和体力活动信息偏倚等局限性。

结论强调，冷冻胚胎移植儿童表现出较高的骨矿化水平，但这种差异由出生体重介导而非ART技术本身。新鲜胚胎移植儿童的骨矿化与自然受孕儿童相当，这一发现对ART家庭具有重要 reassurance意义。未来需要纵向研究探索FET后出生体重增加的机制及其对长期骨健康的潜在影响，并进一步研究骨折和骨质疏松风险。该研究为ART技术选择提供了骨健康方面的科学依据，对改善ART子代长期健康具有重要临床意义。