青少年乙醇暴饮对戒断后血清素信号传导及疼痛敏感性的持久影响：神经炎症与5-HT系统的作用机制

本研究揭示青少年期乙醇（EtOH）暴饮通过激活小胶质细胞（CD68+/P2Y12?表型）引发中缝核群（DRN/MRN/RMg）神经炎症，导致血清素（5-HT）信号通路受损，并引起前扣带回皮层（ACC）、丘脑（Thal）等下游区域5-HT含量长期下降，最终介导戒断后持续性痛觉过敏（hyperalgesia）。

　　

Highlight

青少年乙醇暴饮引发中缝核群持续性神经炎症与5-HT信号缺损，导致戒断后长期痛觉过敏。

Neuroinflammatory and Serotonergic Changes in the Dorsal Raphe Nucleus

鉴于乙醇（EtOH）对血清素（5-HT）神经元的调控作用（Lowery-Gionta等，2015；Marcinkiewcz，2015），我们首先评估了5-HT的免疫反应阳性面积百分比（%IR）。与水处理对照组相比，乙醇暴露动物在中缝背核（DRN）内表现出广泛的5-HT %IR降低。在戒断后24小时（吻侧p = 0.0070；尾侧p = 0.0098；整体p = 0.0002）和3周（吻侧p = 0.0091；尾侧p = 0.0112；整体*p = 0.0007）均观察到5-HT %IR显著下降28-50%。

Region-Specific Reductions in Serotonergic Tone

我们的免疫组化结果揭示，青少年乙醇暴饮暴露后，主要血清素能核团及其下游投射靶区出现广泛的5-HT %IR减少。我们在作为5-HT生产核团的DRN、中缝中核（MRN）和中缝大核（RMg），以及作为5-HT投射位点的前扣带回皮层（ACC）、丘脑（Thal）、杏仁核（Amyg）和下丘脑（Hyp）均观察到血清素能缺陷（图2、3、4、5）。这些发现与Khan等（2023）的结果一致，该研究同样在DRN中观察到血清素能标记物（5-HT和SERT）的减少。

Limitations, Future Directions, and Public Health Implications

需要指出的是，我们的研究仅使用了雄性小鼠。虽然最初被视为一个局限性，但在当前研究背景下排除雌性是合理的，因为本研究聚焦于酒精对血清素能系统的影响，而性激素在该回路调控中的角色会带来混杂因素。特别是，DRN中的5-HT神经元以性别依赖的方式差异性表达雌激素受体β（ERβ）（He等，2023；Murakawa等，2024）。ERβ的激活已被证明可以调节小胶质细胞的反应性（Murakawa等，2024），这可能会混淆我们对乙醇诱导的神经炎症的解释。未来的研究有必要探讨性别差异以及雌激素信号在介导这些效应中的作用。