综述：KDM5C：癌症生物学中双刃表观遗传调节因子——背景依赖性作用及治疗意义

本综述系统阐述组蛋白去甲基化酶KDM5C在肿瘤中的双重调控机制：在肾透明细胞癌中作为抑癌因子维持基因组稳定性并抑制HIF信号通路，而在前列腺癌、乳腺癌和肝癌中通过促进上皮间质转化（EMT）、代谢重编程和化疗耐药发挥促癌作用。文章深入探讨其通过ARX/Smad3/HIF1α互作重塑染色质景观的分子机制，并评述靶向抑制剂研发挑战与单细胞组学指导的精准治疗前景。

　　

Evolutionary and structure of KDM5C

KDM5C作为JMJD蛋白家族成员，属于Fe²⁺/α-酮戊二酸依赖性双加氧酶超家族，其催化结构域通过氧化反应特异性去除组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化和二甲基化修饰（H3K4me3/me2）。该酶通过Jumonji结构域与锌指模块协同作用，实现对染色质修饰的精确调控。系统进化分析表明KDM5C在物种间具有高度保守性，其功能多样性源于多结构域协同效应。

HIF信号通路的表观调控

在肾透明细胞癌（ccRCC）中，KDM5C通过抑制缺氧诱导因子（HIF）信号通路发挥肿瘤抑制作用。机制研究表明，KDM5C直接靶向HIF1α调控网络，下调密度增强型磷酸酶1（DEP-1）和生长分化因子15（GDF15）等促癌因子表达。这种调控作用依赖于KDM5C介导的H3K4me3去甲基化作用，从而改变染色质开放状态并抑制HIF转录活性。

Roles of KDM5C in homeostasis and disease

KDM5C在多种恶性肿瘤中呈现功能双重性：除ccRCC中的抑癌作用外，在前列腺癌、乳腺癌和肝细胞癌中通过促进上皮间质转化（EMT）和代谢重编程驱动肿瘤进展。在胰腺癌中与CD44受体协同介导化疗耐药，在宫颈癌中通过HPV E6病毒蛋白激活长链非编码RNA（lncRNA）促进免疫逃逸。非肿瘤领域研究证实KDM5C突变导致Claes-Jensen综合征和X连锁智力障碍（XLID），体现其神经发育调控功能。

Targeting KDM5 demethylases: Discovery and development of small-molecule inhibitors

基于Fe²⁺/α-酮戊二酸依赖的催化机制，目前已开发吡啶二羧酸盐和吡唑衍生物等小分子抑制剂。这些化合物通过竞争性结合催化口袋或破坏染色质相互作用发挥功能，临床前研究证明可逆转肿瘤耐药性并抑制肿瘤可塑性。但面临亚型特异性差（与KDM5A/B/D存在高度同源性）和脱靶效应等挑战，需结合结构生物学和计算机辅助设计优化选择性。

Discussion

KDM5C通过动态调控H3K4甲基化水平成为表观遗传治疗的重要靶点。其功能多样性受微环境因素、染色质定位和蛋白互作网络共同调节。未来研究应整合单细胞多组学技术解析肿瘤异质性，开发背景依赖性精准治疗策略。同时需要关注其在中枢神经系统和代谢疾病中的生理功能，为跨疾病领域治疗提供新视角。