唾液细胞因子在应激研究中的突破：急性心理社会应激下的反应动力学及其与血浆细胞因子和内分泌标志物的关联

本研究通过安慰剂对照设计，探讨了急性心理社会应激下唾液细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)的反应动力学。研究人员采用TSST/PlacTSST范式，发现唾液IL-6和IL-1β在应激后1分钟达到峰值，且与血浆IL-6变化及去甲肾上腺素水平显著相关。该研究为唾液细胞因子作为非侵入性应激生物标志物提供了有力证据，对心理神经免疫学研究具有重要意义。

　　

当我们面临压力时，身体会启动复杂的应激反应系统，这不仅涉及经典的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和交感神经-肾上腺髓质轴（SAM轴）的激活，还会引发免疫系统的变化。其中，细胞因子作为免疫调节的重要信使，在应激反应中扮演着关键角色。传统上，研究人员通过血液样本来监测这些免疫变化，但采血过程具有侵入性，且需要专业医疗人员操作，这限制了其在现场研究和长期监测中的应用。

近年来，科学家开始探索使用唾液作为替代样本来源的可能性。唾液采集无创、便捷且成本较低，特别适合大规模流行病学研究和现场调查。然而，关于唾液细胞因子在应激反应中的变化规律，现有研究存在明显的方法学局限：多数研究缺乏安慰剂对照组，无法区分真实的心理应激效应与任务本身的物理认知需求；采样时间点稀疏，可能错过关键的动态变化；忽视唾液流速对应激反应的影响；且很少与血浆细胞因子水平进行同步比较。

为了填补这些知识空白，来自德国康斯坦茨大学的研究团队开展了一项精心设计的安慰剂对照研究，其结果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》上。研究人员采用单盲、组间设计，将50名健康年轻男性随机分配到实验组（接受特里尔社会应激测试，TSST）或对照组（接受安慰剂版TSST）。通过高频采样（唾液样本采集时间点为应激前1分钟至应激后90分钟）并同步检测唾液和血浆中的IL-6、IL-1β和TNF-α浓度，同时监测皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素等应激激素水平。研究还创新性地对唾液流速和血液浓缩效应进行了校正，确保了结果的可靠性。

关键技术方法包括：使用TSST和PlacTSST诱发急性心理社会应激；通过高灵敏度电化学发光免疫分析技术（Meso Scale Discovery）检测细胞因子浓度；采用高效液相色谱法（HPLC）测定儿茶酚胺水平；应用酶联免疫吸附测定（ELISA）分析皮质醇浓度；使用面积 under the curve (AUC) 方法量化总体生物标志物反应；并对唾液流速和血液浓缩效应进行了统计校正。所有参与者均为康斯坦茨大学的健康男学生。

4.1. 参与者特征和基线生理参数

两组参与者在年龄、BMI、基线应激激素水平和细胞因子水平上均无显著差异，确保了组间可比性。

4.2. 内分泌和血浆细胞因子对TSST和PlacTSST的反应性

TSST成功诱发了典型的应激生理反应：实验组显示出显著更高的肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇反应。血浆IL-6在TSST组也呈现边缘显著的升高（p=0.057），而TNF-α则无显著组间差异。

4.3. 唾液细胞因子对TSST和PlacTSST的反应性

通过初步动力学实验确定最佳采样时间点后，研究发现TSST组在应激后1分钟时唾液IL-6和IL-1β均显著升高，分别达到基线的321.6%和219.2%，且在10分钟后仍保持较高水平，30分钟后恢复基线。这种变化在对照组中未观察到。唾液TNF-α则无显著应激诱导变化。

4.4. 唾液细胞因子间的相互关系

总唾液IL-6与IL-1β水平呈显著正相关（β=0.56, p<0.001），表明这两种细胞因子在应激反应中可能存在协同调节机制。

4.5. 应激反应性唾液和血浆细胞因子之间的相互关系

唾液IL-6的总量与变化量均能显著预测血浆IL-6的对应指标（β=0.48, p<0.001），且两者在多个时间点均呈现显著关联，提示唾液与血浆IL-6之间存在生物学联系。

4.6. 内分泌标志物变化与应激反应性唾液细胞因子之间的相互关系

去甲肾上腺素的升高独立预测了唾液IL-1β的反应（β=0.45, p=0.018），表明交感神经系统可能直接调节口腔局部的炎症反应。而唾液IL-6与应激激素的关联较弱。

研究结论表明，急性心理社会应激能够诱发快速、短暂的唾液IL-6和IL-1β升高，这些变化具有应激特异性（与安慰剂对照相比）、时间特异性（1分钟达峰，30分钟恢复）和检测可行性（与血浆指标关联）。唾液细胞因子反应与内分泌反应模式存在差异：IL-1β反应与去甲肾上腺素密切相关，提示交感神经调节机制；而IL-6反应可能更多由局部因素驱动。

这些发现具有重要的理论价值和实践意义：在理论层面，它们揭示了心理神经免疫轴中先前未被充分认识的口腔免疫反应环节，挑战了仅通过血液样本评估免疫应激反应的传统范式；在方法学层面，研究证明了唾液样本作为非侵入性替代品的可靠性和有效性，为未来研究提供了更可行的生物标志物采集方案；在实践应用中，这种简便的检测方法特别适合大规模人群研究、长期监测研究和资源有限 settings 下的应激评估，如流行病学调查、 occupational health 监测和特殊人群（儿童、老年人）研究。

未来研究需要拓展到女性群体、不同年龄段人群以及临床群体（如慢性炎症性疾病患者），并进一步探索口腔局部免疫反应与全身免疫状态之间的精确机制联系。同时，开发标准化唾液采集和分析流程将推动这一领域的临床应用转化。