综述：线粒体生理学及其超越：山奈酚作用的机制性见解

本综述系统探讨了膳食类黄酮山奈酚（KAE）作为线粒体生理的多效调节剂，从机制层面解析其对线粒体生物能量学、氧化还原平衡、动力学、生物合成及质量控制的影响。文章整合了多模型证据，揭示KAE通过激活PI3K/Akt、AMPK/PGC-1α、Nrf2等通路增强线粒体功能，并探讨其浓度依赖性双重作用与纳米递送策略的转化潜力。

　　

山奈酚：线粒体健康的双重调节者

引言

山奈酚（Kaempferol, KAE）是一种天然黄酮醇，其化学结构为C₁₅H₁₀O₆，具有四羟基取代的联苯丙烷骨架。这种结构赋予其显著的抗氧化特性，包括清除自由基、螯合金属离子及干扰酶促氧化还原循环的能力。KAE广泛存在于刺山柑、菠菜、卷心菜等食用植物中，但其生物利用度较低（约2%），主要因水溶性差和首过代谢导致。近年来，研究揭示KAE通过直接或间接调控线粒体功能，在多种疾病模型中展现治疗潜力。

山奈酚对线粒体生理的影响

线粒体作为细胞能量代谢的核心细胞器，不仅负责ATP合成，还调控钙（Ca²⁺）稳态、氧化还原平衡及细胞凋亡。KAE通过以下机制调节线粒体功能：

1. 1.

   增强生物能量学：KAE促进ATP生成，维持线粒体膜电位（MMP），刺激Ca²⁺摄取，并上调氧化磷酸化（OXPHOS）复合物的活性或表达。

2. 2.

   激活关键信号通路：包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt、腺苷单磷酸活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（AMPK/PGC-1α）及核因子E2相关因子2（Nrf2）。这些通路协同促进线粒体生物合成、抗氧化防御和细胞存活。

3. 3.

   调控动力学与质量控制：KAE抑制线粒体分裂、促进融合，并诱导线粒体自噬（mitophagy），尤其在神经毒性或缺血条件下。

浓度依赖性双重作用

值得注意的是，KAE的作用具有浓度和情境依赖性。低浓度时，它增强线粒体功能并保护细胞；而高浓度可能通过抑制复合物V活性、诱导氧化应激和线粒体去极化破坏稳态。这一双重性提示其在治疗应用中需精确控制剂量。

纳米技术递送策略

为克服KAE的生物利用度限制，纳米载体系统（如脂质体、聚合物纳米粒子）被开发用于靶向递送KAE至线粒体。临床前研究表明，这些策略能显著增强其在线粒体富集组织（如脑、心脏）中的疗效，为转化医学提供新方向。

拓展治疗潜力

基于其多效性，KAE可能适用于尚未直接测试的疾病模型，包括：

• •

  溶酶体贮积病：通过调节线粒体-溶酶体串扰。

• •

  遗传性线粒体脑病：改善OXPHOS缺陷和氧化应激。

• •

  肌肉减少症：激活PGC-1α介导的线粒体生物合成。

• •

  炎症性肠病：抑制NF-κB并增强抗氧化防御。

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  药物性肝损伤：通过Nrf2通路减轻毒性应激。

结论与未来方向

KAE作为线粒体靶向干预的候选分子，其作用涵盖能量代谢、氧化还原平衡及质量控制机制。未来研究需聚焦于：

1. 1.

   明确KAE对线粒体蛋白乙酰化的影响；

2. 2.

   解析其与质量控制系统（如线粒体衍生囊泡）的交互；

3. 3.

   评估长期慢性暴露的效应；

4. 4.

   临床验证其治疗窗口及纳米制剂的安全性。

利益冲突声明

作者声明无已知竞争性财务利益或个人关系。

致谢

研究受巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）及南里奥格兰德州研究支持基金会（FAPERGS）资助。