综述：儿童期发病多发性硬化的隐燃性疾病

本综述系统探讨了儿童期发病多发性硬化（POMS）中的隐燃性疾病机制，重点介绍了先进磁共振成像（MRI）技术（如慢性活动性病灶、慢扩展病灶（SEL）及顺磁性边缘病灶（PRL））和体液生物标志物（如神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP））在早期识别隐燃性病变中的应用，强调了其对治疗决策支持的潜力，为延缓疾病进展提供了新视角。

　　

引言

隐燃性疾病在多发性硬化（MS）中指超越急性炎症的慢性中枢神经系统（CNS）过程，驱动长期残疾。尽管当前疗法有效降低复发率和MRI病灶，许多患者仍经历独立于复发活动的进展（PIRA）。儿童期发病MS（POMS）为早期疾病生物学提供了独特视角，因其临床发病更接近生物学起源，且具有年龄相关特征，如疾病对脑成熟过程的影响以及CNS对累积结构损伤的高度可塑性。先进MRI技术和体液生物标志物为早期检测隐燃性疾病提供了希望。

隐燃性疾病的免疫病理学

隐燃性MS病理被认为源于广泛的炎症和退行性过程，包括顺行和逆行轴突变性、神经元代谢受损、线粒体功能障碍、氧化应激、铁积累、谷氨酸兴奋毒性，以及修复/补偿机制（如再髓鞘化和神经可塑性）的失败。这些过程在成人发病MS（AOMS）中已有病理研究支持，但POMS中的具体特征尚不明确。关键驱动因素包括慢性活动性病灶（CAL）周围的微胶质细胞激活与B、T细胞相互作用、B细胞激活与皮质脱髓鞘、星形胶质细胞驱动的慢性炎症以及内在神经元代谢缺陷。微胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和淋巴细胞在完整血脑屏障后的CAL中形成细胞网络，维持病理过程。弥漫性微胶质激活和正常表现白质（NAWM）中的氧化损伤与轴突损伤相关。B和T细胞在CNS和软脑膜慢性炎症中也是关键驱动因素。软脑膜中B细胞可形成与皮质下脱髓鞘相关的三级淋巴结构。尽管CD8 T细胞数量占优，Th17细胞在隐燃性MS中可能重要，但靶向Th17细胞的治疗在二期试验中未显示益处。灰质（GM）局灶性损伤与脑膜炎症相关，遵循表面向内的梯度，导致严重脱髓鞘和萎缩。星形胶质细胞被免疫细胞和微胶质细胞激活后转向神经毒性状态，进一步损害神经元代谢，线粒体功能障碍被视为神经退行性变的关键驱动因素。由于POMS病理组织（活检或尸检数据）有限，无法评估儿童发病年龄是否导致隐燃性疾病病理特征的差异。

临床特征

残疾恶化和独立于复发活动的进展

POMS对神经功能的影响反映复发相关组织损伤、修复过程（包括再髓鞘化）以及进行性MS病理生物学CNS损伤驱动的持续组织丢失。在自然史队列中，POMS患者（发病中位年龄14.5岁）有50%几率在首次发作后28.9年达到扩展残疾状态量表（EDSS）评分≥6，中位28年进入继发进展型MS。在这项多数患者未治疗或接受低至中度疗效治疗的研究中，前两年复发次数与较差运动结局相关。然而，独立于复发的进行性残疾风险（PIRA，定义为确认残疾累积（CDA），复发后90天以上或复发前30天以上）不易从该数据中 discern。更近期队列研究评估了16,130名MS患者中的PIRA，比较了1383名POMS（发病中位年龄15.8岁）、14,113名AOMS和634名晚发MS。POMS有更活跃的疾病（以复发衡量），PIRA风险相似（40%的558名CDA患者 vs. AOMS的44%的6258名CDA患者）。当PIRA作为评估时生物年龄的函数考虑时，仅1.3%个体在20岁时经历PIRA，而9%在30岁时经历PIRA。此后每十年PIRA率 nearly doubled。疾病修饰剂暴露和治疗持续时间降低了PIRA可能性。这项工作的扩展评估了268名POMS和3282名AOMS的残疾轨迹，按PIRA存在分层。AOMS的残疾增加速率比POMS更陡峭。有PIRA的患者经历更快残疾累积，PIRA的影响在AOMS中更明显。然而，该研究中POMS的绝对EDSS评分在评估年份中低于2，与低水平神经损伤一致。值得注意的是，该队列中97%的POMS患者在首次发作后几个月内接受治疗，多数使用中度疗效治疗，尽管62%在观察期内升级至高疗效治疗（HET）。当前POMS队列，特别是报告观察期少于10年的队列，中位EDSS评分保持很低，表明身体损伤累积速率非常低，即使他们 meet PIRA事件标准。

认知障碍

PIRA可发生在任何年龄，但在18岁以下较少见。然而，在诊断时，儿童和青少年已经相对于非MS同龄人失去一定程度的脑容量，与持续神经退行性变和隐燃性炎症概念一致。POMS患者从复发中神经恢复比AOMS更少神经缺陷。此外，近期治疗时代POMS参与者的认知筛查测试显示与同龄非MS个体差异很小，且POMS个体 academic performance 与同龄非MS者相似。对POMS隐燃性炎症的最大担忧是认知功能的长期结局。在接受系列认知测试的POMS个体中，相当大 subset 在10年或更长时间后有 major cognitive declines，对职业成就产生不利影响。在更大样本中，早期疾病过程中认知处理速度表现AOMS和POMS相似，但随时间推移，POMS显示随疾病持续时间增加 greater impairments。环境因素，特别是个体出生和成长的社会经济条件，被发现与POMS中的认知储备和结构脑结局相关。在138名POMS（发病中位年龄15.5岁）中，社会经济困难指标（如公共 vs. 商业健康保险、父母教育水平低或在邻里剥夺区域成长）与 greater T2高信号和T1低信号WM病灶体积相关。具体而言，儿童邻里社会脆弱性指数是总WM病灶（β = 4.63, p = 0.002）和T1低信号病灶体积（β = 2.91, p = 0.003）的最强个体预测因子。在纳入所有儿童健康社会决定因素变量的模型中，公共健康保险是总病灶（β = 2.48, p = 0.01）和T1低信号病灶体积（β = 1.50, p = 0.02）的最强预测因子，减弱了邻里社会脆弱性指数的影响。与认知储备在预测结局中的关键作用一致，较低基线智商与POMS中 greater GM体积丢失和 subsequent cognitive decline 相关。及时诊断和在神经损伤累积前启动HET与5年时过渡到进展病程的可能性降低相关。治疗重要性还包括对POMS实施认知康复策略。

影像标志物

WM病灶（慢扩展病灶和顺磁性边缘病灶）

MS中的隐燃性损伤以多种形式表现，可能源于不同来源，其中之一是急性炎症的下游效应。虽然大多数急性WM病灶演变为非活动性病灶，特征为炎症和脱髓鞘过程 resolution，其他发展成CAL，以病灶边缘激活的髓样细胞环持续炎症为标志，无主要BBB breakdown。这些后者病灶，通常称为慢扩展病灶（SEL），被认为随时间逐渐扩大，导致进行性髓鞘和轴突损伤。SEL的检测依赖于数年期间的系列成像采集，因为WM病灶缓慢扩展。SEL的定义成像标准包括预先存在T2病灶的逐渐和径向扩展，将它们与常规MRI上可检测的“新或扩大病灶”区分开来，后者包括现有病灶附近的新急性炎症活动和慢性扩展。尽管SEL在MS进展期更常报告，近期对19和40名儿童和青少年MS（MRI时中位年龄14.3和15.6岁）的研究 identified SEL在16名（84%）和34名参与者（85%）中存在，支持进行性生物学作为MS病理的早期特征。CAL也可在MRI上检测 due to 病灶边缘含铁激活的微胶质细胞/巨噬细胞存在，使用磁敏感加权MRI技术（PRL）可见为顺磁性边缘。PRL仅部分与SEL重叠，因此可能代表CAL的不同病理方面或阶段。近期儿科研究，队列大小在10至13名参与者之间（MRI时中位年龄范围15.0至16.4岁）， identified PRL在71–90% MS病例中，它们占所有WM病灶的 less than 5%。因此，尽管存在于大多数MS个体中，PRL构成任何时间点检测到的WM病灶的 minor fraction，在POMS中与AOMS相比似乎更明显。SEL和PRL都对MS具有高特异性，并与更严重疾病病程相关，具有 significant 诊断和预后意义。必须承认，PRL和SEL难以与其他残疾标志物（如EDSS评分和脑容量）相关， due to 内在修复/再髓鞘化能力导致低临床残疾，以及POMS中持续的脑成熟过程。尽管有这些限制，与SEL相比，PRL具有在单时间点可检测的优势，增强了其作为预后生物标志物的实际适用性。PRL检测将被纳入2025年MS诊断标准修订的诊断算法中，它们在POMS个体中的识别支持这种神经影像生物标志物跨年龄范围的适用性。

正常表现白质（NAWM）

NAWM中的异常可能 contribute to AOMS中独立于新炎症攻击的临床恶化。同样，WM微观结构变化 precede GM萎缩和POMS中的残疾。POMS中NAWM的损伤可以使用扩散张量成像（DTI）等技术证明，该技术评估水通过组织的扩散特性。在儿科人群中，扩散随时间变得越来越受限，是预期髓鞘纤维束发展的直接后果。因此，使用扩散指标，包括平均扩散率（MD）和各向异性分数（FA），可以证明NAWM中的微观结构损伤或健康髓鞘相关发展的异常。其他高阶扩散方法，如神经突定向分散和密度成像（NODDI）和基于纤维的分析（FBA），提供关于神经突定向和纤维密度的特异性，因此可能更敏感地识别轴突丢失。横断面工作一致证明POMS中NAWM widespread abnormalities。具体而言，在10、14和33名儿科MS（MRI时中位年龄范围15.1至16.6岁）的队列中，与健康儿童相比，显示FA decrease 和平均、径向和轴向扩散率 increase，其中一个研究中注意到较差结局与较长疾病持续时间相关。FA decrease 的特定区域见于胼胝体压部、右颞叶、右和左顶叶区域以及枕叶区域。关于纤维密度，儿童MS（n = 18），但非髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（n = 14）与健康儿童（n = 26）相比，在多个区域有 decreased 纤维密度和纤维束横截面，类似于上述区域，但也 specifically 在皮质脊髓束和下纵束中。早期发病儿科MS（12岁前发病）队列中报告了类似结果，其中主要WM束表现出对MS相关病理的不同易感性，可能反映了发育中WM通路的髓鞘和轴突特征的年龄依赖性差异。使用NODDI，神经突密度在胼胝体和后丘脑辐射中较低，NAWM密度与小脑脚和皮质脊髓束中的病灶体积相关。NAWM变化是进行性的，如纵向评估所示（POMS = 52，健康儿童 = 80，单相脱髓鞘 = 79）。POMS个体显示随时间 progressive decreases in FA and increases in MD，表明 poor WM发展和进行性组织完整性丢失。

局灶和弥漫GM损伤

局灶皮质病灶（CL）存在于POMS中，但频率低于AOMS。一项使用双 inversion recovery（DIR）成像的研究报告POMS个体（MRI时中位年龄15.5岁）中8%有CL vs. AOMS个体中66%，后续研究确认低患病率在12%至34%之间。随时间推移，CL累积速率 regardless of 发病年龄相似（平均新CL[标准差]：POMS = 1.5[1.3]；AOMS = 1.1[1.5]）。在POMS中，CL主要位于GM-WM界面，该区域髓鞘增殖在整个儿童期和青春期持续。小脑GM病灶，使用相位敏感 inversion recovery（PSIR）成像在93%的POMS个体疾病发病时（MRI时平均年龄14.9岁）检测到，常见。尽管存在，POMS中的GM病灶似乎短期临床影响有限。POMS中GM病灶的长期后果较不明确。POMS also 特征为弥漫GM异常，包括皮质、深部GM核、海马和小脑中的微观结构改变和萎缩。关键发现是正常年龄预期GM成熟失败。POMS个体似乎偏离预期脑生长轨迹，表明受损GM成熟和早期GM体积丢失。有趣的是，一项研究显示POMS个体与健康同龄人相比 exhibit smaller 脑和丘脑体积，无论疾病发病在11岁之前还是之后。此外，GM体积异常程度与总体T2高信号WM病灶体积相关，支持MS不仅驱动继发于炎症性脱髓鞘的神经退行性变，而且当疾病发生在脑发育关键时期时 disrupts 脑发育的假设。丘脑似乎特别 vulnerable to 损伤，显示早期微观结构异常和体积丢失。这种损伤至少部分 due to 局灶WM病灶 disrupted 丘脑连接，如与T2高信号WM病灶体积的强关联所示。此外，近期研究揭示了丘脑异常的“表面向内梯度”，最严重损伤 near the CSF界面，表明CSF可扩散炎症或细胞毒性因素以及脉络丛在损伤发生和传播中的作用。POMS个体中 also 观察到丘脑微观结构损伤与类淋巴系统功能障碍（即与健康儿童相比 lower 扩散张量图像分析沿血管周围空间指数值）之间的关联。POMS中其他GM体积异常包括海马体和头部 bilateral radial atrophy，同时小脑齿状核径向肥大。这些区域海马异常与脑T2高信号WM病灶体积和认知表现相关，表明海马萎缩可能 contribute to POMS中的认知障碍，而齿状肥大可能代表补偿反应。小脑体积丢失和后颅窝病灶与受损处理速度相关。

脊髓损伤

MRI研究显示POMS中脊髓病灶常见，主要位于颈区， typically 局灶和部分横截面 involvement。纵向广泛病灶在POMS中罕见（5%）。脊髓病灶与残疾累积的关联在一项125名POMS首次脱髓鞘事件个体的研究中评估，其中基线颈髓病灶数量被发现是基线扫描后9年较高EDSS的中等预测因子（β = 0.22, p = 0.05）。近期研究 also 表明，虽然POMS中的微观结构异常和全局脊髓体积可能与健康儿童无显著差异，有颈髓病灶的个体可 exhibit voxel-wise GM异常。一项调查38名儿科MS（MRI时中位年龄17.4岁）的研究显示 increased GM体积的 voxel-wise 簇与颈髓病灶共定位，表明疾病早期局灶炎症和水肿为主要过程。这些发现镜像成人数据，显示疾病早期阶段 preserved 脊髓体积，随后随较长疾病持续时间发展萎缩。一项12年纵向研究显示，转换为继发进展型MS的复发缓解型AOMS个体表现更快脊髓萎缩（?2.19% vs. ?0.88%每年），开始至少转换前四年，突出了脊髓监测对早期检测隐燃性疾病的预测价值。需要纵向研究确定脊髓萎缩的预后相关性和儿科队列中脊髓的潜在修复机制。

组织修复和可塑性

POMS中运动残疾的延迟累积，至少在疾病发病后早期 years，尽管与AOMS相比显著更多炎症活动，可能归因于POMS中更有效的修复机制、 greater 细胞储备包括线粒体功能，以及可能 reduced 脊髓 involvement 程度，以及无合并疾病 deleterious 影响功能。与POMS中运动损伤延迟累积一致的是从临床复发更好恢复和与年轻年龄相关的急性局灶病灶中 slightly greater 再髓鞘化能力，如病灶形成后更高磁化转移率恢复量所提示。近期，儿童MS（MRI时中位年龄14.6岁）中描述了脑室下区的微观结构异常，该区 harbor 多能神经干细胞和祖细胞，但成人POMS中未发现。这些变化与脑结构损伤相关，但与临床损伤无关。儿童CNS also 比成人更“可塑性”。结构和功能脑可塑性，尤其在年轻MS个体中，可能 compensate for MS相关结构损伤的进行性累积。功能性MRI上特定脑区域激活和大规模脑网络中静息状态功能连接异常 distributed patterns，与儿科健康对照和AOMS相比，已被提出作为可能适应性补偿机制，在存在广泛脑损伤的情况下 preserve 功能。与POMS相关的增强修复能力随时间最终失败，伴随衰老和疾病相关过程。疾病早期，AOMS个体表现比POMS greater WM和GM损伤。然而，损伤在POMS中进展更快，最终导致较长疾病持续时间更严重脑损伤。WM完整性异常在POMS中14年疾病后变得更明显，而GM萎缩在20年后超过AOMS。这些发现表明，虽然年轻脑最初补偿MS相关损伤，这种能力随时间减弱，导致进行性神经退行性变、残疾累积和更年轻年龄认知缺陷。

体液生物标志物

大多数儿科人群中的可用研究主要检查生物标志物与临床或影像疾病活动之间的关系。目前缺乏将这些生物标志物与隐燃性病理或PIRA直接联系的直接证据。寡克隆带和κ游离轻链指数（k-index）是 well-established CSF生物标志物，常规用于POMS诊断工作，反映鞘内B细胞激活和免疫球蛋白合成。然而，至今无证据支持它们 specifically 在POMS中与PIRA相关的预后价值。类似于AOMS，血清和CSF中的神经丝轻链（NfL）水平是POMS中并发疾病活动（即近期/ ongoing 临床复发、新T2病灶或增强MRI病灶）的 established 标志物。同样，血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）反映 ongoing CNS损伤，更 specifically 涉及星形胶质细胞。尽管尚未在POMS个体中进行研究，一些证据显示在AOMS个体中，包括年轻受试者，较高基线sGFAP水平可能预测 subsequent PIRA发展。这表明GFAP可能捕获疾病生物学的不同组成部分，即星形胶质细胞 dysfunction 或胶质反应，除了NfL反映的轴突损伤，并可能 associated to 慢性炎症和神经退行性变。其他生物标志物，如色氨酸代谢物和血浆脂质谱，主要在有POMS的个体中评估，应视为POMS中疾病活动的初步标志物，除非也在成人MS中报告。虽然这些研究标志物可能反映系统代谢或免疫改变，它们对隐燃性疾病或PIRA的相关性仍有待澄清，以及它们在儿科人群临床使用中的位置。因此，急需精心设计的纵向研究调查血清和CSF生物标志物在隐燃性疾病中的关联及其在POMS中的预测价值。这些研究应确保生物标志物测量的适当标准化以解释年龄相关变异性和其他潜在混杂因素（即体重指数），从而提高这些标志物在儿科人群中的可靠性和临床适用性。

治疗意义

隐燃性疾病在POMS中早期开始，PIRA必须被视为POMS治疗管理的目标。此外，随着更敏感的PIRA生物标志物开发，我们很可能发现POMS中PIRA的更高发病率和更好理解。目前尚不清楚POMS中常用当前疗法是否减少这种早发人群中的PIRA。尽管近期一项在 small group POMS个体中进行的研究表明那他珠单抗可能在平均46个月随访期内预防PIRA，需要长期数据确认这些发现。延迟DMT开始与POMS个体中残疾累积风险增加相关。首次发作后2年以上开始DMT的个体达到持续EDSS 4的风险比2年内开始者增加2.52倍。PIRA减少必须纳入未来POMS临床试验的分析中。重要的是注意临床试验 typically 有两年随访期，依赖EDSS评分评估PIRA特别具有挑战性。因此，在POMS中识别进行性疾病的替代标志物，如SEL和PRL，至关重要。更具体靶向MS中隐燃性或 trapped 炎症的新疗法正在开发中，包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂类别和其他靶向激活微胶质细胞的疗法。因为POMS个体有高复发率和高复发相关恶化率，治疗策略必须有效解决复发以及我们最年轻个体中的PIRA。

结论

POMS个体提供了调查 contribute to 残疾累积的隐燃性疾病过程的独特镜头。隐匿变化早期开始， often 未被常规MRI检测。先进成像和体液生物标志物为识别隐燃性疾病早期迹象和指导治疗策略提供了希望。尽管早期HET似乎减轻PIRA风险，需要 dedicated 儿科试验和生物标志物驱动研究，包括早期POMS个体。早期检测、精确诊断和靶向治疗的组合方法提供了减少长期残疾和优化POMS结局的前进路径。

未解问题

• ?

  血清或脑脊液生物标志物如神经丝轻链或胶质纤维酸性蛋白能否与儿童和青少年MS中的隐燃性疾病关联？

• ?

  早期隐燃性病理对儿科MS个体认知和功能结局的长期影响是什么？

• ?

  顺磁性边缘病灶能否使用适当MRI序列在临床实践中测量？

• ?

  需要 dedicated 研究评估随时间慢扩展病灶以确定SEL是否告知长期结局。

• ?

  哪些治疗策略最有效停止POMS中的隐燃性进展？

贡献者

MF、MM、MAR contributed to 方法论、概念化、可视化、写作—初稿和写作—审阅编辑。BB、TC、RD、GF、YH、LBK、PP、AY、EW contributed to 写作—初稿、文献搜索和写作—审阅编辑。所有作者阅读并批准最终稿件版本。