帕金森病基底节功能梯度重组：揭示疾病进展的网络水平生物标志物

本研究针对帕金森病（PD）中基底节（BG）功能网络层级重组机制不明确的问题，通过功能梯度分析技术，发现PD患者存在从尾状核到壳核的全局梯度压缩以及伏隔核（NAc）和壳核的局部梯度破坏，这些改变与运动障碍、睡眠紊乱及精神症状显著相关。该研究揭示了BG功能重组作为早期PD网络水平特征的重要性，为疾病进展监测和靶向干预提供了新视角。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性多系统神经退行性疾病，以不对称性运动障碍和异质性非运动症状为特征。其神经病理标志是黑质致密部多巴胺能神经元退化和α-突触核蛋白聚集形成的路易体病理。基底节（basal ganglia, BG）作为BG-丘脑-皮质回路的核心枢纽，其功能障碍驱动PD临床症状的进展。尽管BG在PD病理中处于中心地位，但其在网络水平的功能重组机制仍不清楚。近年来，神经影像学技术的进步使得通过功能梯度分析（functional gradient analysis）刻画大脑宏观功能网络层级成为可能，这种分析方法能揭示从单模态感觉运动区到跨模态区的功能连续轴。然而，针对PD患者BG特异性功能梯度改变及其与临床进展的关联尚未有系统研究。

为解决这一科学问题，研究人员开展了一项横断面研究，应用基于扩散映射嵌入算法（diffusion map embedding）的功能梯度分析方法，刻画了102名PD患者和88名健康对照（HCs）的BG宏观功能架构，并采用偏最小二乘相关分析（partial least squares correlation, PLS）探究梯度改变与PD临床症状的关系。该研究旨在：（1）绘制BG核团的功能梯度模式；（2）揭示PD（尤其是早期PD）中的梯度改变，以及单侧与双侧运动缺陷之间的梯度差异；（3）评估这些梯度改变与临床特征的关系；（4）发现疾病相关的侧化梯度改变。研究成果发表在《Early Human Development》上。

研究采用3T磁共振扫描仪采集静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）和高分辨率结构像数据，预处理使用DPABI工具包完成。BG区域根据高概率人类皮层下核团图谱定义，包括尾状核、壳核、伏隔核（NAc）、苍白球、黑质和底丘脑核。功能梯度分析通过构建体素水平的BG-全脑功能连接（functional connectivity, FC）矩阵，应用扩散映射嵌入算法分解梯度成分，保留前10%最强连接，使用余弦相似性矩阵和归一化角矩阵，并通过Procrustes旋转将个体梯度图对齐到组水平模板。计算全局指标（解释比率、梯度范围和方差）和梯度图。为评估半球不对称性，计算不对称指数（AI_gradient）。功能连接分析中，将HCs组平均全局梯度范围分为10个等分区间，构建基于种子的全脑FC图，计算与8个经典功能网络的平均连接强度。统计分析采用两样本t检验比较组间梯度指标，FDR校正；使用PLS相关分析评估梯度改变与临床特征的关系，并通过置换检验和Bootstrap重采样验证显著性。

结果

基底节功能梯度模式 across所有参与者

第一功能梯度解释了13.4±4.9%的连接方差，沿尾状核到壳核的轴向组织（图1a）；第二梯度解释了8.95±3.2%的方差，在尾状核内沿腹侧-背侧轴向组织（图1b）。BG区域在不同功能梯度上表现出全脑连接异质性：第一梯度一端主要连接皮层下核团，逐渐过渡到默认模式网络（DMN）、腹侧注意网络（VAN）和感觉运动网络（SMN）；第二梯度一端连接皮层下核团，逐渐过渡到VAN和SMN，最终连接DMN和额顶网络（FPN）。

PD患者的功能梯度改变及与临床特征的关联

与HCs相比，PD患者第一梯度的解释比率更低（p=0.003），梯度范围和方差更小（p<0.01），表明全局梯度压缩。区域上，PD组在第二梯度中左NAc和壳核有更高梯度值，右壳核有更低梯度值（FDR校正p<0.05）。这些区域的FC分析显示：左NAc和壳核与双侧岛叶、颞极、颞上回、额下回、枕叶、海马和杏仁核等区域连接降低；右壳核与双侧额上回、额中回、缘上回、中央前后回、枕叶、苍白球、丘脑等区域连接降低。PLS分析揭示两个显著潜在变量（LV-I和LV-II），右壳核梯度值与症状持续时间、运动缺陷（UPDRS-III、H&Y分期）、抑郁和焦虑相关；左NAc和右壳核梯度值与睡眠障碍、淡漠和焦虑相关。全局梯度指标也与临床特征显著相关。

PD亚组中的功能梯度改变

在H&Y分期亚组中，H&Y-2期患者比H&Y-1期患者第一梯度的解释比率更低，梯度范围和方差更小（p<0.005），区域上双侧尾状核梯度值更高，双侧壳核梯度值更低。PLS分析显示，H&Y-1期患者双侧尾状核梯度值与症状持续时间、运动缺陷和焦虑相关；H&Y-2期患者双侧尾状核梯度值与运动缺陷和睡眠障碍相关。在左右起病亚组中，右起病患者比左起病患者第一梯度范围更宽（p<0.05）。

功能梯度图的不对称性

BG核团在HCs和PD组中均显示梯度值不对称性（FDR校正p<0.05）。PD组在第二梯度中左NAc和壳核的AI_gradient更大，右壳核的AI_gradient更小，且这种侧化重组与运动缺陷优势侧无关。梯度图重定向后，PD组在第二梯度中受累半球NAc梯度值更高，未受累半球壳核梯度值更低；H&Y-2期患者在第二梯度中受累半球尾状核梯度值更高，未受累半球壳核梯度值更低。

讨论与结论

本研究揭示了PD患者BG回路的多水平功能重组和脑-临床特征。主要发现包括：（1）PD患者表现出BG核团的全局梯度压缩和局部梯度破坏（NAc和壳核），梯度值呈现显著侧化；（2）这些梯度改变与局部连接缺陷和全局网络整合受损相关，对应运动和非运动症状严重程度；（3）梯度重组在第一梯度中随运动缺陷从单侧进展到双侧而加剧。功能梯度组织与BG核团的功能特化一致：第一梯度轴反映尾状核（目标导向行为）和壳核（感觉运动处理）的功能分离；第二梯度捕获尾状核亚区（背侧执行功能和腹侧情感功能）的处理流。PD相关的梯度压缩可能反映了关联、边缘和运动电路的汇聚退化。FC分析显示，壳核和NAc的连接降低涉及DMN、SMN、FPN和边缘系统区域，与运动缺陷和情感症状一致。梯度改变跟踪疾病严重程度和症状域：尾状核梯度改变与症状持续时间、运动严重程度、焦虑和睡眠障碍相关，支持尾状核作为连接运动与非运动域的功能枢纽。梯度不对称性反映了PD侧化：右起病患者更宽的梯度范围表明主导半球更易受累，左NAc梯度改变可能与精神病性症状相关。

总之，这项工作揭示了BG功能重组作为PD进展的网络水平生物标志物，其改变与运动症状、睡眠障碍和精神症状相关。不对称梯度改变可能帮助阐明PD侧化。这些发现促进了我们在网络水平上对BG功能重组的理解，并为开发早期PD的网络水平生物标志物提供了框架。