综述：神经退行性疾病的纳米技术：脑靶向递送、刺激响应平台和细胞器特异性治疗的最新进展

本综述系统阐述了纳米技术在神经退行性疾病（NDs）治疗中的前沿进展，重点聚焦于脑靶向递送策略（如跨越血脑屏障BBB的RMT/AMT机制）、刺激响应型纳米载体（如pH/ROS/酶响应）及细胞器特异性治疗（如靶向线粒体、溶酶体）的设计与应用，并探讨了诊疗一体化（Theranostic）平台及临床转化面临的挑战。

　　

引言

神经退行性疾病（NDs）是一组以中枢神经系统（CNS）神经元进行性退化和丧失为特征的慢性疾病，主要包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。其病理机制复杂，涉及蛋白质异常聚集（如Aβ、α-synuclein）、线粒体功能障碍、神经炎症和氧化应激等。由于血脑屏障（BBB）的存在，传统药物治疗效果有限。纳米技术的出现为NDs的精准治疗提供了新策略，通过设计多功能纳米载体，可实现高效脑靶向递送、刺激响应释放和细胞器特异性干预。

纳米载体系统及血脑屏障穿透策略

纳米载体类型与特性

纳米载体系统是CNS精准药物递送的基石，主要包括聚合物纳米粒、脂质体、无机纳米材料和仿生纳米载体四大类。聚合物纳米粒（如PLGA、PEG、壳聚糖）具有良好的生物可降解性、药物负载稳定性和可控释放能力。例如，负载Curcumin的PLGA纳米粒经CRT肽修饰后，可增强BBB穿透能力，在AD小鼠模型中显著改善认知功能并减少Aβ斑块沉积。脂质体凭借其磷脂双分子层结构可同时负载亲水和疏水药物，具有高生物相容性和低免疫原性。例如，Curcumin固体脂质纳米粒（CUR-SLNs）可通过调节组织转谷氨酰胺酶（tTG）同工酶表达改善线粒体功能。无机纳米材料（如金纳米粒AuNPs、超顺磁性氧化铁纳米粒SPIONs、介孔二氧化硅纳米粒MSNs）在诊疗一体化方面展现出优势。例如，抗Aβ抗体修饰的SPIONs可在AD模型中增强MRI对比度，而AuNPs@POM@PEG系统可抑制Aβ1-42聚集并改善认知行为。仿生纳米载体通过包被细胞膜（如神经元、红细胞膜）获得“自我识别”免疫逃逸和脑靶向能力。例如，细胞膜衍生的仿生囊泡共递送BACE1-siRNA和TREM2质粒，可调节小胶质细胞极化并减轻AD病理。

血脑屏障穿透机制与纳米策略

BBB由无窗孔内皮细胞、紧密连接蛋白、基底膜、周细胞和星形胶质细胞构成，是药物入脑的主要屏障。纳米载体穿透BBB的机制主要包括：吸附介导的转胞吞作用（AMT），依赖正电纳米载体与负电内皮膜的静电作用；受体介导的转胞吞作用（RMT），利用转铁蛋白、乳铁蛋白、RVG肽等配体与脑内皮细胞受体结合；载体介导转运和细胞穿膜肽（CPPs）策略；以及表面功能化设计（如肽/糖链修饰、环境响应模块）。此外，仿生涂层（如红细胞膜、干细胞膜）可增强免疫逃逸并延长循环时间。这些机制常协同使用以提升递送效率。

疾病特异性靶向纳米载体系统的应用进展

阿尔茨海默病

AD的核心病理包括Aβ斑块沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和氧化应激。纳米策略主要聚焦于Aβ靶向治疗、Tau病理与炎症/氧化应激联合干预以及诊疗一体化平台。例如，Tet-1肽修饰的PLGA纳米粒可增强神经元摄取，递送Berberine等黄酮类化合物以缓解Tau病理；负载Donepezil的纳米乳经鼻给药可提高脑内浓度；Resveratrol纳米制剂通过抗氧化和抗Aβ聚集发挥神经保护作用。在联合治疗方面，PEI修饰的脂质体递送Tau-siRNA可减少磷酸化Tau表达，而Quercetin或Rapamycin纳米粒可通过调节mTOR/NF-κB通路减轻炎症和氧化损伤。诊疗一体化平台如Fe₃O₄基Ranibizumab递送系统可实现MRI成像与治疗同步。

帕金森病

PD以黑质多巴胺能神经元退化和α-synuclein聚集为特征。纳米优化策略包括多巴胺替代疗法（如L-DOPA纳米粒经Tf/Lf修饰提升脑靶向性）、α-synuclein聚集抑制与基因调控（如scFv抗体、RMT介导的生物大分子递送）以及神经营养因子（如GDNF、BDNF）递送。例如，RVG修饰的纳米粒递送α-syn-siRNA可减少蛋白聚集；TfR靶向脂质体携带GDNF质粒可恢复酪氨酸羟化酶（TH）活性并改善运动功能。

亨廷顿病与肌萎缩侧索硬化症

HD由突变亨廷顿蛋白（mHTT）引起，纳米载体用于递送基因调节疗法（如siRNA、ASO、CRISPR-Cas9）和蛋白聚集抑制剂（如EGCG纳米粒）。ALS与SOD1、TDP-43等突变相关，纳米系统可递送神经营养因子（如CNTF、IGF-1纳米粒）、抗氧化剂（如Edaravone纳米粒）和基因沉默工具（如siRNA负载的MSNs）。例如，AAV介导的miRSOD1系统可下调脊髓SOD1表达，延缓疾病进展。

智能与细胞器靶向纳米载体系统

刺激响应纳米载体

这类载体利用病变微环境特征（如酸性pH、高ROS、酶过表达）触发药物释放。pH响应系统（如基于腙键、Schiff碱的设计）在溶酶体/内体酸性环境中激活；ROS响应系统（含硫、硒、硼酸酯键）在氧化应激部位解离；酶响应系统（如MMPs、AChE、Cathepsin B/D底物）在特定酶作用下释放药物。例如，pDA-Cur NPs在PD模型中响应ROS释放Curcumin，抑制α-syn聚集并改善运动功能。

细胞器靶向纳米载体系统

线粒体靶向常用TPP（三苯基膦）修饰，利用线粒体膜电位（ΔΨm）驱动富集。例如，TPP功能化纳米囊泡递送UDCA可提升ATP水平并减少ROS。溶酶体靶向策略通过pH响应或酶激活促进自噬清除蛋白聚集体（如EGCG纳米粒恢复溶酶体酸化和Aβ清除）。此外，核靶向（如AAV-NLS系统）可用于CRISPR基因编辑（如SOD1突变校正）。

基因治疗与诊疗一体化平台

基因递送系统（如LNPs、PEI纳米粒）经RVG/Tf修饰后可高效递送siRNA、ASO或CRISPR组件至脑部。诊疗一体化平台整合成像探针（如Fe₃O₄、⁶⁴Cu）与治疗剂，实现实时监测与治疗反馈。例如，TREM2抗体纳米平台用于PET成像微胶质细胞激活；Ru基纳米系统通过二硒键响应ROS，缓解神经炎症。

纳米医学系统的生物安全与临床转化挑战

纳米载体（如AuNPs、AgNPs）可能存在长期组织滞留（肝/脾）、免疫原性、炎症反应和慢性毒性风险。表面工程（如PEG化）可改善药代动力学但需评估积累效应。临床转化需解决制造标准化、长期毒理学评价和个体化治疗策略等问题。未来方向包括开发可降解材料、智能闭环系统和多中心临床试验。

结论

纳米技术通过多功能载体设计实现了NDs的精准干预，但在安全性、规模化生产和临床验证方面仍面临挑战。随着材料科学和神经生物学的发展，纳米医学有望为NDs治疗提供突破性策略。