右美托咪定诱导抑郁相关失眠N2期睡眠的有效剂量及影响因素：基于多导睡眠监测的分析

本研究通过多导睡眠监测（PSG）首次系统评估了右美托咪定（Dex）诱导抑郁相关失眠患者N2期睡眠的有效剂量及影响因素，发现平均有效剂量为49.0±16.4 μg，且年龄和体重是独立预测因素，为个体化睡眠治疗提供了重要依据。

　　

引言

失眠是抑郁症患者最常见的症状之一，约80%至90%的抑郁患者存在睡眠障碍。失眠与抑郁之间存在复杂且双向的关系，不仅加剧疾病进展，还为诊断和治疗带来挑战。健康成年人的睡眠结构通常呈现周期性变化，包括非快速眼动睡眠（NREM）的N1、N2、N3阶段和快速眼动睡眠（REM），每夜循环约4至5次。然而，抑郁相关失眠患者常表现为N2期睡眠延迟、N2与N3比例降低以及夜间频繁觉醒，导致睡眠结构碎片化。

当前失眠的临床干预手段包括失眠认知行为疗法（CBTI）、物理治疗和药物治疗。尽管CBTI是一线推荐疗法，但其起效延迟和患者依从性差限制了其应用。物理治疗安全性较高，但高质量证据支持有限。苯二氮?类和非苯二氮?类催眠药因使用方便而广泛应用，但长期使用可能破坏正常睡眠结构，并增加依赖、认知损害和戒断症状的风险。因此，开发更安全有效的替代疗法迫在眉睫。

右美托咪定（Dexmedetomidine, Dex）是一种高选择性α₂-肾上腺素能受体激动剂，通过抑制蓝斑去甲肾上腺素释放发挥镇静作用。研究表明，Dex诱导的镇静状态高度模拟生理性睡眠特征。此外，Dex已被推荐用于酒精和阿片依赖戒断症状的管理，并在多种神经损伤模型中表现出神经保护作用。重要的是，即使长期使用，Dex的成瘾和戒断风险较低。基于这些优势，研究者提出了患者自控睡眠（PCSL）疗法的概念，即慢性失眠患者通过患者自控装置接受预设剂量的Dex以诱导和维持睡眠。

PCSL疗法的核心在于精确滴定Dex剂量以实现有效睡眠诱导。因此，本研究旨在通过多导睡眠监测（PSG）确定诱导N2期睡眠的Dex平均有效剂量，并识别相关影响因素，以支持Dex在失眠治疗中的临床应用和剂型优化。

材料与方法

参与者

本研究经山东第二医科大学附属医院伦理委员会批准（批准号：wyfy-2023-ky-057），是注册临床试验“快速抗抑郁联合睡眠调节治疗抑郁和失眠的临床研究”（中国临床试验注册号：ChiCTR2300070756）的预设子研究。子研究目的是确定Dex诱导N2期睡眠的有效剂量并探讨影响因素。研究于2023年3月注册，2023年4月至8月招募参与者。所有参与者接受精神科、睡眠医学科、呼吸科等多学科评估。研究遵循STROBE（加强流行病学观察性研究报告）指南。

纳入标准：根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）诊断为抑郁障碍，汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分≥17分，自诉失眠症状，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分≥8分，并签署书面知情同意接受Dex滴定。

排除标准：严重心、肺、肝、肾、脑血管疾病或其他精神疾病；对Dex过敏；有阻塞性睡眠呼吸暂停或不宁腿综合征病史或滴定期间检测到相关症状；妊娠或哺乳期患者。

睡眠质量评估

治疗前采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估主观睡眠质量，该量表评估睡眠潜伏期、睡眠持续时间、睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物使用和日间功能障碍等七个组分，每项评分0至3分，总分越高表示睡眠质量越差，反映过去一个月的睡眠状况。

心理评估

治疗前由两名 trained 主治医师使用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）和14项汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估患者情绪状态，评分越高表示抑郁和焦虑症状越严重。

基于多导睡眠监测的右美托咪定滴定

滴定前患者禁食6小时、禁水2小时。建立静脉通路并连接心电和血氧饱和度监测仪，予250–500 mL生理盐水静脉滴注。多导睡眠监测（PSG）持续监测脑电图（EEG）。Dex稀释至4 μg/mL浓度，以60 mL/h速率持续输注。EEG确认N2期睡眠 onset 后立即停止输注。全过程持续监测生命体征。若血压偏离目标范围，按需给予去甲肾上腺素或硝酸甘油。心动过缓（<45次/分）时，予山莨菪碱或异丙肾上腺素处理。若滴定期间患者出现明显打鼾、呼吸暂停伴血氧饱和度下降（SpO₂ < 90%），视为阻塞性睡眠呼吸暂停证据并排除分析。

结局指标

主要结局：诱导N2期睡眠 transition 所需Dex总剂量（μg）。

N2期睡眠根据美国睡眠医学会（AASM）标准定义，即出现睡眠纺锤波或K-复合波。睡眠纺锤波特征为频率11–16 Hz、纺锤形态、簇状分布、持续时间≥0.5秒、振幅<50 μV。K-复合波由尖锐负波后随正波组成，持续时间≥0.5秒。

次要结局：Dex滴定前后平均动脉压（MAP）、心率（HR）和血氧饱和度（SpO₂）。

统计分析

所有数据使用SPSS 25.0分析。连续变量正态分布者以均数±标准差（SD）表示，采用独立样本t检验比较；非正态分布者以中位数（四分位距，IQR）表示。分类变量以频数和百分比表示。为识别影响Dex剂量的因素，先进行单变量分析，根据数据分布采用Pearson相关、Spearman秩相关或独立样本t检验评估变量间关联。P<0.1或具临床意义的变量纳入多元线性回归模型评估独立关联。通过残差图检验同方差性，Durbin-Watson统计量评估残差独立性。模型拟合度以调整R2评估，多重共线性以方差膨胀因子（VIF）评估。统计学显著性定义为双尾P值<0.05。

结果

一般信息

共纳入82例抑郁相关失眠患者，其中男性30例、女性52例。中位年龄27.0岁（IQR: 17.0–43.5），中位体重65.0 kg（IQR: 57.5–75.0）。57例（69.5%）服用抗抑郁药，40例（48.8%）使用催眠药，15例（18.3%）接受抗精神病药。13例（15.9%）有电休克治疗（ECT）史，14例（17.1%）接受过重复经颅磁刺激（rTMS）。

平均有效剂量及单变量分析

诱导N2期睡眠的Dex平均有效静脉剂量为49.0±16.4 μg，个体间变异较大（范围：20–100 μg）。单变量分析显示，年龄、体重、病程、性别和催眠药使用与Dex剂量显著相关（P<0.1）。抗抑郁药使用和HAMD评分呈边缘显著性（P=0.142和P=0.158）。

多元线性回归分析

以Dex剂量为因变量，自变量包括年龄、体重、病程、性别、HAMD-17评分、催眠药和抗抑郁药使用。标准化残差围绕预测值随机分布，满足同方差性。Durbin-Watson统计量为2.082，提示无显著自相关。模型整体拟合良好（调整R2=0.258, P<0.001），所有VIF<2.0，无多重共线性。年龄（B=0.498, 95% CI: 0.244–0.752, P<0.001）和体重（B=0.246, 95% CI: 0.036–0.456, P=0.022）是Dex剂量的独立预测因子，其他变量均无统计学意义。

年龄与Dex剂量的线性关系

散点图提示线性趋势，简单线性回归显示显著正相关（R2=0.181, P<0.001），表明Dex剂量随年龄增长而增加。多元线性回归调整潜在混杂后，年龄仍为独立预测因子。

滴定期间生命体征变化

滴定结束时心率较前下降（68.2±10.0次/分 vs 57.0±13.3次/分, P<0.001）。平均动脉压（86.1±9.5 mmHg vs 84.5±12.4 mmHg, P=0.187）和血氧饱和度（97.2±2.3% vs 96.6±2.3%, P=0.093）无显著变化。仅1例患者出现窦性心动过缓，经山莨菪碱处理后迅速缓解。

讨论

本研究首次通过PSG客观评估了Dex诱导抑郁相关失眠患者N2期睡眠的剂量及影响因素。结果显示Dex诱导N2睡眠存在显著个体差异，平均有效剂量49.0±16.4 μg，范围20–100 μg。多元回归分析确定年龄为主要决定因素，且剂量随年龄增长而增加，体重亦有影响但程度较轻。这一发现与传统口服镇静剂在老年人中需减量的模式相反，提示Dex可能通过独特机制发挥作用。Dex通过激活内源性睡眠通路诱导生理性N2睡眠，而正常睡眠结构依赖于完整脑结构和平衡的神经递质系统。年龄相关的神经可塑性和内源性调节机制下降可能降低对Dex的反应性，从而需更高剂量达到相同睡眠深度。

多数患者有长期抗抑郁药或催眠药使用史。单变量分析提示催眠药（P=0.069）和抗抑郁药（P=0.142）可能影响Dex剂量，虽多元模型中不显著，但慢性用药可能通过改变神经递质调节或诱导耐受间接影响Dex疗效，值得进一步研究。

Dex滴定总体耐受良好。心率轻度下降是最常见生理变化，与Dex模拟自然睡眠状态一致。平均动脉压和血氧饱和度稳定，表明滴定过程安全性良好，为临床推广提供了基础。

本研究存在若干局限性。首先，单中心研究、样本量较小（尤其老年患者少），限制结果普适性。其次，持续输注Dex且药效学延迟可能导致PSG确认N2 onset时记录剂量略高于真实最小有效剂量，未来需优化滴定方案。此外，所有患者滴定后接受艾氯酮酮治疗，故未报告单纯Dex滴定的主观不良反应。虽排除了临床诊断的OSA患者，但鼻阻力、颅面结构、习惯性口呼吸等上气道因素未系统评估，这些可能影响睡眠连续性和Dex反应，是另一局限。

未来研究应纳入更大规模、按年龄分层的前瞻性队列，探讨剂量反应关系以确定Dex诱导生理睡眠的ED50和ED90。结合神经影像和代谢生物标志物可进一步阐明年龄相关剂量变异的神经生物学机制。年龄相关颌骨萎缩和空气过敏原增加等解剖和环境因素也应在未来个体差异研究中予以考虑。

结论

本研究通过PSG客观确定了Dex诱导抑郁相关失眠患者N2期睡眠所需剂量，发现Dex可有效诱导N2睡眠且安全性良好，剂量与年龄呈正相关，年龄是主要预测因子。