综述：阻塞性睡眠呼吸暂停与反流病之间的关联：一项系统性回顾与荟萃分析

本综述系统探讨了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与反流病之间的双向关联及潜在机制，为临床诊断与跨学科治疗提供了循证依据，尤其关注α?-肾上腺素能受体（ADRA2）通路在其中的作用，并强调了多导睡眠监测（PSG）在评估中的核心价值。

　　

Abstract

Background

失眠是抑郁症的常见症状，二者存在复杂双向关系，给治疗带来巨大挑战。右美托咪定（Dexmedetomidine, Dex）作为一种高选择性α₂-肾上腺素能受体激动剂，可诱导类生理性睡眠，近年来作为失眠潜在治疗手段备受关注。

Objective

本研究旨在通过多导睡眠监测（Polysomnography, PSG）确定抑郁症相关失眠患者诱导N2期睡眠所需的Dex平均有效剂量，并分析剂量变异的影响因素。

Methods

2023年4月至8月，从山东第二医科大学附属医院疼痛与睡眠医学中心招募91例抑郁症相关失眠患者。所有患者在持续PSG监测下接受静脉Dex输注（浓度4 μg/mL，速率60 mL/h），记录诱导N2期睡眠的累积Dex剂量。收集临床资料，采用单因素及多元线性回归分析剂量影响因素。

Results

最终纳入82例患者。诱导N2期睡眠的Dex平均有效剂量为49.0 ± 16.4 μg。多元回归显示年龄（P < 0.001）和体重（P = 0.022）是Dex剂量的独立预测因子，其中年龄预测作用更强。简单线性回归提示年龄与剂量呈正相关（R2 = 0.181）。滴定过程中患者生命体征平稳，心率显著下降（68.2 ± 10.0 vs 57.0 ± 13.3 bpm, P < 0.05），平均动脉压及血氧饱和度无显著变化。

Conclusion

Dex可安全有效诱导抑郁症相关失眠患者N2期睡眠，且所需剂量随年龄增长而增加。

Introduction

失眠是精神疾病常见症状，尤其在抑郁症患者中突出，约80%–90%存在睡眠障碍。失眠与抑郁呈双向作用，加剧疾病进展。健康成人睡眠结构呈循环模式，包括非快速眼动（NREM）睡眠N1、N2、N3期及快速眼动（REM）睡眠。而抑郁症相关失眠常表现为N2期延迟、N2/N3比例降低及频繁觉醒，导致睡眠结构碎片化。

当前失眠治疗手段包括认知行为疗法（CBTI）、物理治疗及药物干预。虽然CBTI是一线推荐，但起效延迟且患者依从性低；物理治疗安全性高但证据有限；苯二氮?类及非苯二氮?类催眠药虽常用，但长期使用会破坏睡眠结构，增加依赖、认知损害及戒断症状风险。因此亟需更安全有效的替代方案。

Dex通过抑制蓝斑去甲肾上腺素释放发挥镇静作用，其诱导的睡眠高度模拟生理性睡眠，且已被推荐用于酒精及阿片戒断症状管理，并在神经损伤模型中显示神经保护作用，长期使用依赖及戒断风险低。

基于此，本研究团队提出“患者自控睡眠（PCSL）”疗法概念，即慢性失眠患者通过预设装置接受Dex输注以诱导维持睡眠。PCSL核心在于精确滴定Dex剂量，故本研究旨在通过PSG确定诱导N2期睡眠的Dex平均有效剂量及影响因素，以支持其临床转化及剂型优化。

Materials and Methods

本研究经山东第二医科大学附属医院伦理委员会批准（批号wyfy-2023-ky-057），为注册临床试验“快速抗抑郁联合睡眠调节治疗抑郁症失眠的临床研究”（中国临床试验注册号ChiCTR2300070756）的预设子研究。研究遵循STROBE指南。

纳入标准：符合DSM-5抑郁障碍诊断，HAMD-17评分≥17，自诉失眠症状，PSQI≥8，签署知情同意。排除标准：严重心、肺、肝、肾、脑血管或其他精神疾病；Dex过敏；阻塞性睡眠呼吸暂停或不宁腿综合征；妊娠或哺乳期。

睡眠质量采用PSQI评估，心理状态采用HAMD-17及HAMA评估。Dex滴定前禁食6小时、禁水2小时，建立静脉通路并连接监护仪，PSG持续监测脑电图（EEG）。Dex以4 μg/mL浓度按60 mL/h速率输注，EEG确认N2期睡眠即刻停止。生命体征持续监测，异常时对症处理。

主要结局：诱导N2期睡眠的Dex总剂量（μg）。N2期睡眠依据AASM标准，以睡眠纺锤波（11–16 Hz，时长≥0.5秒，幅值<50 μV）或K-复合波界定。次要结局：滴定前后平均动脉压（MAP）、心率（HR）及血氧饱和度（SpO₂）。

数据采用SPSS 25.0分析。连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）描述，分类变量以频数（百分比）表示。单因素分析筛选变量后行多元线性回归，检验水准α=0.05。

Results

共纳入82例患者，男30例、女52例，中位年龄27.0岁（IQR: 17.0–43.5），中位体重65.0 kg（IQR: 57.5–75.0）。69.5%服用抗抑郁药，48.8%使用催眠药，18.3%使用抗精神病药，15.9%有电休克治疗（ECT）史，17.1%接受重复经颅磁刺激（rTMS）。

Dex诱导N2期睡眠的平均有效剂量为49.0 ± 16.4 μg，个体差异大（20–100 μg）。单因素分析显示年龄、体重、病程、性别、催眠药使用与剂量相关（P < 0.1），抗抑郁药使用及HAMD评分有趋势（P = 0.142、0.158）。

多元线性回归模型调整R2 = 0.258（P < 0.001），无多重共线性（VIF < 2.0）。年龄（B = 0.498, 95% CI: 0.244–0.752, P < 0.001）和体重（B = 0.246, 95% CI: 0.036–0.456, P = 0.022）为独立预测因子。年龄与剂量线性正相关（R2 = 0.181, P < 0.001）。

滴定过程中心率显著下降（68.2 ± 10.0 vs 57.0 ± 13.3 bpm, P < 0.001），MAP及SpO₂无显著变化。仅1例发生窦性心动过缓，经山莨菪碱纠正后缓解。

Discussion

本研究首次通过PSG客观评估抑郁症相关失眠患者诱导N2期睡眠的Dex剂量及影响因素。剂量个体差异显著，平均49.0 ± 16.4 μg。年龄为主要决定因素，且随增龄剂量需求增加，与传统镇静剂在老年人中需减量的模式相反，提示Dex可能通过独特机制发挥作用——激活内源性睡眠通路，而年龄相关的神经可塑性下降及调节机制减弱可能降低Dex反应性。

长期使用催眠药或抗抑郁药可能通过改变神经递质调节或诱导耐受间接影响Dex疗效，虽未达统计显著性，但值得进一步探索。Dex滴定安全性良好，心率轻度下降符合其模拟生理睡眠特性，血压及血氧稳定为其临床应用提供依据。

本研究存在局限性：单中心、样本量小、老年患者少；连续输注致剂量可能略高估；未评估单纯Dex主观不良反应；上气道因素（如鼻阻力、颅面结构）未系统评估，可能影响睡眠连续性及Dex反应。

未来需扩大样本、按年龄分层设计，探究Dex诱导生理睡眠的ED50及ED90，结合神经影像及代谢标志物阐明神经生物学机制，并纳入解剖及环境因素探讨个体差异。

Conclusion

Dex可安全有效诱导抑郁症相关失眠患者N2期睡眠，且剂量与年龄正相关，年龄为主要预测因子。

Ethics Statement

研究遵循赫尔辛基宣言，获伦理批准，所有参与者或其监护人签署知情同意。

Author Contributions

李耀祖、安建雄：构思；李耀祖、左慕岩、王若国、李永雄：实施；李耀祖、安建雄、John P Williams：分析；李耀祖：可视化；安建雄：资金获取；李耀祖、John P Williams：初稿；全体作者：修订及定稿。

Disclosure

作者声明无利益冲突。

Data Sharing Statement

去标识化数据可向通讯作者合理索取。