肌萎缩侧索硬化症伪装成多系统萎缩：以帕金森综合征和焦虑为首发表现的首次病例报道与机制探讨

本综述首次报道了一例以帕金森综合征和焦虑为首发表现的肌萎缩侧索硬化症（ALS）病例，该病例早期被误诊为多系统萎缩（MSA）。文章通过详细分析临床特征、影像学表现（包括MR显示的双侧额颞叶萎缩和18F-FDG PET显示的顶叶代谢减低与壳核代谢增高）及电生理检查结果，揭示了ALS与MSA的鉴别要点，包括上运动神经元损伤导致的速度依赖性肌张力增高（以下肢为著）和早期影像学改变。研究强调了对于多巴胺能药物无反应的帕金森综合征患者需警惕非典型ALS，并提出了基于影像学和临床特征的早期鉴别策略，为罕见神经系统疾病的精准诊断提供了重要参考。

　　

Abstract

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和多系统萎缩（Multiple system atrophy, MSA）均属于神经退行性疾病，尽管ALS可能表现出类似帕金森综合征的临床特征，但此前尚无ALS模仿MSA的明确报道，仅有个别原发性侧索硬化（Primary lateral sclerosis, PLS）模仿帕金森综合征的病例。

Introduction

本文报道了一例以帕金森综合征和焦虑为首发症状的ALS病例。患者在最初被诊断为MSA五年后，出现下运动神经元受累的体征，包括肌束震颤和肌肉萎缩，最终修正诊断为ALS。本研究结合文献分析，探讨了误诊原因，并识别了关键的鉴别特征。

Methods

具体而言，ALS的肌肉强直表现为上运动神经元损伤导致的速度依赖性肌张力增高。这一症状在下肢往往比上肢更为明显，并常伴有痉挛性步态。客观检查可能发现头部磁共振（MR）成像显示大脑额叶和颞叶的早期萎缩，而¹⁸F-FDG脑正电子发射断层扫描（PET）可能显示大脑额叶和顶叶代谢减低，但基底节功能正常，这与MSA中基底节代谢减退不同。

Results

据我们所知，这是首例被误诊为MSA的ALS病例。临床上，对于对多巴胺能药物无反应的帕金森综合征患者，应警惕非典型ALS。表现为上运动神经元损伤的肌肉强直，以及MR和¹⁸F-FDG脑PET成像，可提供早期鉴别诊断指标。

Discussion

Background

ALS是一种进行性神经退行性疾病，是最常见的运动神经元病（Motor neuron disease, MND）。其临床特征包括进行性骨骼肌无力、肌肉萎缩、肌束震颤、延髓麻痹和锥体束征。MSA是另一种神经退行性疾病，以自主神经功能障碍为核心临床特征，可能伴有帕金森综合征和/或小脑综合征。ALS的早期临床表现多样，可能包括锥体外系和自主神经症状。延髓麻痹的初始症状易被误认为小脑性共济失调，常导致误诊为MSA。本文介绍了一例最初表现为帕金森特征和焦虑的ALS病例，早期被误诊为MSA，并分析了误诊原因。本研究提出了在缺乏特异性生物标志物的情况下，ALS的早期识别、诊断和管理方法。

Case Presentation

History

2017年，一名54岁男性患者出现全身乏力和焦虑。2018年，他出现动作迟缓和右手姿势性震颤，以及符合快速眼动睡眠行为障碍（Rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD）的症状。他还出现了大便失禁和尿急，但无嗅觉丧失、幻觉或认知障碍报告。2020年，患者症状加重，偶有跌倒、构音障碍和尿失禁。体格检查显示肢体肌力正常，右肢体肌张力轻度增高，下肢较上肢更为明显，腱反射活跃。颅脑MR显示双侧额颞叶轻度萎缩。颈腰椎MR未见明显异常，肌电图（Electromyography, EMG）结果在正常范围内。2020年10月，正电子发射断层扫描（PET）显示双侧纹状体囊泡中囊泡单胺转运体2（Vesicular monoamine transporter 2, VMAT2）分布正常，左顶叶¹⁸F-FDG代谢减低，左后壳核FDG代谢增高。患者最初被诊断为MSA和焦虑。然而，左旋多巴治疗未见疗效。2022年10月，患者经历步态强直进行性加重，伴有反复跌倒、吞咽困难和肌无力伴肌束震颤。他再次入院，最终被诊断为ALS。

神经系统检查未发现体位性低血压。可见舌肌萎缩伴纤颤、构音障碍、眼球运动正常无眼震。下肢肌张力较上肢增高，伴有肌肉萎缩和上肢腱反射活跃，以及三角肌萎缩伴肌束震颤。上肢远端肌力3-4级，下肢肌力4+级。双侧Hoffmann征和踝阵挛阳性。患者行走时表现出腿部僵硬和宽基冻结步态。Romberg试验和后拉试验均为阳性。

实验室检查结果，包括自身抗体谱和其他免疫标志物，均在正常范围内。患者梅毒和HIV检测阴性，肌酶水平和维生素浓度也正常。认知功能评估，包括中文简易智力状态检查（Chinese Mini Mental Status, CMMS）和蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA），得分正常。超声检查显示残余尿量为48 mL。EMG显示累及上下肢和胸锁乳突肌的神经源性改变，在延髓、颈、胸、腰段观察到纤颤或束颤电位。运动单位动作电位（Motor unit action potential, MUAP）时限延长、波幅增高、多相波百分比增加。EMG结果提示急性去神经支配和慢性神经源性病变并存，而感觉神经传导研究正常。基因检测未发现SOD-1、TDP-43或C9orf72等基因的致病性突变。

诊断为ALS后，开始使用利鲁唑以延缓疾病进展。至2023年10月，小脑脑干区域未见显著结构变化。患者随访至2024年6月，行走困难增加，无嗅觉丧失，RBD有所改善。他仍能独立行走，且无体位性低血压迹象。

Discussion and Conclusions

患者在最初出现乏力和焦虑一年后表现出运动症状，特征为单侧动作迟缓和震颤。由于VMAT2成像显示多巴胺转运体功能正常，帕金森病被排除。然而，根据典型的RBD、无法解释的尿急和帕金森特征，以及左旋多巴不敏感和缺乏特征性脑干十字征和壳核裂隙征，可以考虑临床可能的MSA诊断。随着疾病进展，患者在后期出现典型的构音障碍、吞咽困难和束颤体征，EMG显示累及肢体和胸锁乳突肌的上下运动神经元病变，最终导致ALS的诊断。

回顾患者病史发现，其早期的帕金森特征和阴性EMG结果导致了神经科医生的误诊。在有运动症状前有焦虑前兆的患者很容易被误诊为帕金森综合征。然而，Ibrahim等人指出，情绪不稳定是所有被误诊为帕金森综合征的运动神经元病（MND）患者的共同特征。考虑到痉挛性步态的广泛基础，结合构音障碍易被误认为小脑性共济失调。此外，鉴于患者在早期表现出RBD和尿失禁，他在多家医院被诊断为MSA，直到他出现经典的ALS束颤和肌肉萎缩，并经EMG证实。此外，表现出显著锥体束征的ALS患者可能出现括约肌功能障碍。而且，膀胱症状在原发性侧索硬化（一种MND）中常见。

尽管RBD是α-突触核蛋白（α-synuclein）病的典型非运动症状，但Zhang等人报道一些ALS患者仍存在睡眠障碍。Lo等人也在2/41的ALS患者中发现了RBD，而在0/26的健康对照组中则没有。ALS中RBD的原因未知，但一些ALS患者已被证实其基底节细胞中含有路易体（Lewy bodies）。此外，ALS和MSA都具有诸如线粒体功能障碍、神经炎症和氧化应激等致病因素。而且，两种退行性疾病都表现出异常的蛋白质折叠，在MSA中表现为α-突触核蛋白（α-syn），在ALS中表现为超氧化物歧化酶1（Superoxide dismutase 1, SOD1）和TAR DNA结合蛋白（TAR DNA-binding protein, TDP-43）。此外，研究人员已发现MSA患者环杓后肌纤维的退行性病理变化与ALS中观察到的变化相似，这些变化包括突触接触异常，以及突触小泡和线粒体的丢失。

如果该患者的运动和非运动症状模仿了MSA，那么为何从他的脑MR图像从发病到6年随访都未出现小脑脑干萎缩或壳核裂隙征？首次和末次MR扫描均显示双侧额颞叶萎缩的迹象。尽管在该患者中未发现额颞叶痴呆的迹象，但ALS中额颞叶皮层厚度的减少可以解释这一迹象。此外，脑PET成像显示患者左顶叶¹⁸F-FDG代谢减低，而左后壳核代谢增高。这一发现与Devrome M.关于非典型帕金森病患者纹状体低代谢的结果相矛盾。此外，Mabuchi等人报道了三例MND病例的¹⁸F-FDG脑PET图像提示广泛的额叶代谢减低伴基底节代谢保留。

尽管客观检查能有效辅助诊断，但由于PET成本高昂且在基层医疗机构无法普及，其在早期广泛应用受限。在一些ALS患者中，MR T2加权成像（T2 WI）、液体衰减反转恢复（Fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）和扩散加权成像（Diffusion-weighted imaging, DWI）序列可沿锥体束显示高度对称的信号，提示上运动神经元受累，但对诊断并非必需。脑脊液轻链和血清神经丝蛋白水平升高也可能提示ALS中的上运动神经元病，但缺乏诊断特异性。然而，如果MR能在疾病早期检测到细微的额颞叶萎缩，它仍然是一个有价值的工具。临床医生还应意识到，ALS中观察到的强直源于锥体束功能障碍。这种强直更多表现为痉挛性，而非帕金森综合征中典型的铅管样或齿轮样强直，并且通常下肢比上肢更明显。如本病例所示，它可能伴有腱反射亢进，这可能作为ALS与MSA的早期区分特征。

总之，并非所有MND都纯粹局限于运动系统。当它们表现出锥体外系症状或括约肌功能障碍时，被归类为非典型MND。非典型ALS的特点是病程相对较长，当帕金森综合征和括约肌功能障碍在早期出现时，很容易被误诊为MSA。尽管既往研究有PLS模仿帕金森综合征的病例报道，但尚无已发表的文献描述ALS呈现类似帕金森综合征的症状。此外，在本特定病例中，误诊特指MSA，而非早期文献中讨论的帕金森综合征。

本研究特别强调，ALS患者表现出高速率依赖性的肌张力增高，且下肢较上肢更为明显。早期的影像学改变，如早期MRI观察到的额颞叶皮层轻度萎缩，以及¹⁸F-FDG PET显示的前顶叶代谢减低伴基底节功能保留，可作为区分ALS与MSA并防止长期误诊的关键标准。

我们期待开发高可行性的ALS成像技术和其他生物标志物，为支持早期诊断提供有力证据。从而能够及时开始治疗，以改善患者的生活质量并延长其生存期。

Ethics Approval and Consent to Participate

本研究已获得湖州市中心医院医学伦理委员会的批准和发表许可，患者同意参与。

Consent for Publication

患者签署了书面知情同意书，同意其个人或临床细节以及任何识别图像在本研究中发表。

Disclosure

作者报告无利益冲突。

Data Sharing Statement

数据在论文中提供。