MYRF基因新变异导致46,XX性发育障碍的发现及其临床表型拓展意义

来自中国的研究人员针对MYRF基因突变在性发育障碍（DSDs）中的临床表型拓展问题开展研究，通过全外显子测序在一例46,XX原发闭经患者中发现新型MYRF杂合变异c.1468C>G，证实其导致苗勒管衍生器官及卵巢发育不全，首次将MYRF确立为46,XX DSDs的致病基因，为CUDL综合征的临床诊断提供新依据。

　　

科学家们发现一例特殊病例：17岁女性表型患者因原发闭经就诊，虽具有46,XX核型，但外生殖器呈现女性外观伴阴道闭锁。激素检测显示卵巢功能衰竭（FSH 65.58 IU/L，LH 16.99 IU/L），影像学检查发现子宫、宫颈、阴道及双侧卵巢缺失，同时存在左肾重复畸形。

通过全外显子测序技术，研究人员鉴定出MYRF基因的新型杂合变异c.1468C>G（p.Arg490Gly）。该变异经Sanger测序证实为新生突变（父母未携带），生物信息学分析显示精氨酸490位点在10个物种中高度保守。蛋白质结构模拟（PDB ID: 5ZHU）表明该错义变异通过影响蛋白三级结构导致功能损害，根据ACMG指南被判定为致病性变异（PS2_Moderate+PM2+PP2+PP3）。

深入研究发现，MYRF作为转录因子不仅参与中枢神经系统髓鞘形成，更在体腔上皮源性细胞（CEDC）的增殖迁移中起关键作用，这可解释患者出现的苗勒管衍生器官（子宫/阴道）和卵巢发育异常。尽管该患者未表现典型的心脏-泌尿生殖系统-膈肌-肺综合征（CUDL）的心肺或膈肌异常，但肾脏畸形和生殖系统缺陷仍符合MYRF相关先天性异常综合征的特征。

目前全球仅报道6例46,XX核型的MYRF-CUDL患者，本例的特殊性在于：①首次明确MYRF是46,XX DSDs的致病基因；②拓展了无显著心肺异常的单纯泌尿生殖系统表型谱；③通过反向表型分析（reverse phenotyping）发现亚临床左肾重复畸形。研究提示对疑似MRKH综合征合并性腺发育不全的患者，应考虑MYRF基因检测以避免漏诊。

该发现为理解MYRF相关疾病的分子机制提供新视角：MYRF功能缺失可通过影响多器官发育导致以泌尿生殖异常为首要表现的临床亚型，这对DSDs的遗传咨询和精准诊疗具有重要指导意义。