综述：多发性骨髓瘤中的T细胞功能障碍

本综述系统探讨了多发性骨髓瘤（MM）免疫抑制微环境中T细胞功能失调的最新研究进展，重点阐述了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的耗竭、衰老及无能状态，辅助性T细胞（Th）亚群（包括Th17、Th22、Treg和Tfh）的失衡，以及非常规T细胞（如γδ T细胞、NKT和MAIT细胞）的功能变化。文章深入分析了骨髓瘤细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）和树突状细胞（DC）等通过代谢重编程（如脂质代谢紊乱、氨基酸摄取障碍）及免疫检查点（如PD-1、TIGIT、LAG-3）表达介导的免疫逃逸机制，并展望了靶向BCMA、ICOS/ICOSL通路及联合γ-分泌酶抑制剂（GSI）等新型治疗策略，为逆转免疫抑制微环境和改善MM免疫治疗效果提供了重要见解。

　　

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，其骨髓微环境具有高度免疫抑制特性，导致T细胞功能严重受损。近年来，尽管抗CD38单抗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性T细胞衔接器（TCE）等免疫疗法取得显著进展，但T细胞功能障碍仍是限制疗效的关键因素。

细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的功能障碍

CTL是介导抗肿瘤免疫应答的核心细胞，但在MM进展过程中呈现三种功能失调状态：无能（Anergy）、衰老（Senescence）和耗竭（Exhaustion）。无能T细胞表现为CD28表达缺失和CTLA-4表达升高，共刺激信号不足导致IL-2分泌缺陷。衰老T细胞则高表达CD57、CD160、KLRG1和TIGIT等衰老标志物，并分泌IL-6和TGF-β等抑制性细胞因子。值得注意的是，MM中的T细胞衰老并非由端粒缩短驱动，而是由肿瘤相关病理改变（如SMAD信号激活）引起。耗竭T细胞则高表达PD-1、CTLA-4、LAG-3等免疫检查点分子，且转录调控网络发生重塑。尽管早期研究认为PD-1高表达是MM T细胞耗竭的标志，但近期研究发现PD-1⁺ CD8⁺ T细胞缺乏肿瘤特异性反应能力，这可能是PD-1抑制剂临床疗效不佳的原因之一。此外，新型免疫检查点如TIGIT、VISTA和KLRB1在MM中显著上调，其中TIGIT阻断剂联合来那度胺已显示出协同抗肿瘤效应。

辅助性T细胞与调节性T细胞的失衡

辅助性T细胞亚群在MM免疫调控中扮演复杂角色。Th1/Th2比例失衡表现为IFN-γ和IL-2分泌减少，而IL-10和IL-4表达增加，这可能与树突状细胞（DC）功能失调导致的IL-12分泌不足有关。调节性T细胞（Treg）通过FoxP3⁺ CD25⁺ CD4⁺ 表型介导免疫抑制，其数量变化存在争议，但功能上可通过分泌TGF-β、IL-10等因子或通过trogoocytosis机制抑制效应T细胞。CD8⁺ Treg（如CD8⁺CD28^?亚群）通过LFA-1依赖的接触抑制或IL-10网络发挥抑制作用。Th17细胞在MM患者中比例升高，其分泌的IL-17通过激活IL-6/STAT3通路促进肿瘤生长并抑制免疫应答。Th17/Treg平衡向免疫抑制方向倾斜，且失衡程度与患者不良预后相关。此外，Th22细胞通过分泌IL-22和TNF-α促进肿瘤增殖和耐药，而滤泡辅助性T细胞（Tfh）通过ICOS-PD-1轴调控B细胞分化，其亚群Tfh17（CXCR3^?CCR6⁺）在复发患者中显著升高。

非常规T细胞的角色

非常规T细胞包括NKT、MAIT和γδ T细胞，其功能在MM中显著受损。iNKT细胞数量减少且IFN-γ分泌能力下降，而II型NKT细胞通过IL-13通路促进肿瘤纤维化和血管生成。MAIT细胞表达Vα7.2–Jα33 TCR，识别MR1分子呈递的维生素B代谢物，其在MM中数量减少且PD-1表达升高，功能受到抑制。γδ T细胞中，Vδ2 T细胞可通过NKG2D和DNAM-1通路介导对MM细胞的杀伤，但肿瘤微环境中的缺氧状态和基质细胞衍生的CXCL10可招募γδ T细胞并使其功能转为促肿瘤表型。

微环境细胞对T细胞的调控

骨髓瘤细胞通过多种机制直接抑制T细胞功能：包括下调MHC-I类分子和BCMA表达以逃避免疫监视，表达CEACAM-6抑制T细胞活化，以及通过TRAIL通路诱导T细胞异常凋亡。髓源性抑制细胞（MDSC）通过ARG1、iNOS和ROS抑制CTL功能，且其介导的免疫抑制不受蛋白酶体制剂影响。树突状细胞（DC）则具有双重角色：一方面通过抗原呈递激活T细胞，另一方面通过CD28-CD80/86轴直接抑制T细胞活性。此外，CD71⁺ 红细胞样细胞（CEC）通过表达ARG2抑制T细胞增殖，揭示了新型免疫抑制机制。

代谢紊乱与T细胞功能

T细胞代谢重编程是MM免疫逃逸的重要机制。CD8⁺ T细胞高表达脂肪酸转运蛋白FATP1和CD36，导致长链脂肪酸摄取增加，引发脂质过氧化和铁死亡（ferroptosis），同时线粒体质量下降，细胞因子分泌能力受损。氨基酸代谢紊乱同样显著，例如UPR信号蛋白XBP1通过抑制谷氨酰胺转运体SLC38A2减少谷氨酰胺摄取，导致T细胞功能缺陷。此外，肿瘤微环境中的腺苷通过CD39-CD73轴积累，进一步抑制T细胞应答。

治疗策略与展望

针对T细胞功能障碍的多维治疗策略正在探索中。免疫检查点抑制剂如抗TIGIT和抗LAG-3抗体与免疫调节药物（IMiD）联用显示出协同效应。针对BCMA下调问题，γ-分泌酶抑制剂（GSI）可减少可溶性BCMA（sBCMA）释放，增强BCMA×CD3双特异性抗体的靶向效率。调控Treg功能的策略包括阻断ICOS/ICOSL通路或短期耗竭Treg细胞，以恢复效应T细胞活性。代谢干预方面，靶向CD36、FATP1或腺苷通路（如CD73抑制剂）可能逆转T细胞代谢抑制。此外，联合表观遗传调控、细胞因子工程化改造以及新型CAR-T设计等策略正在为MM免疫治疗开辟新途径。

综上所述，多发性骨髓瘤中的T细胞功能障碍是一个多因素、多细胞参与的动态过程，涉及免疫检查点异常、代谢紊乱、微环境抑制等多重机制。深入解析这些机制并开发针对性联合疗法，将是未来改善MM免疫治疗疗效的关键方向。