全球女性不孕症时空趋势与可调控风险因素：基于GBD 2021与孟德尔随机化的年龄-时期-队列分析

本综述基于全球疾病负担（GBD）2021数据，系统分析1990–2021年全球女性不孕症的年龄标准化患病率（ASPR）及其与社会人口指数（SDI）的关系，运用年龄-时期-队列（APC）模型揭示时空趋势，并采用两样本孟德尔随机化（MR）方法鉴定出整体健康状态、腰臀比（WHR）、神经质等风险因素与教育程度、体脂率（BFP）、日间小睡等保护因素，同时发现HbA1c和甘油三酯（TG）在WHR与不孕症间起中介作用，为制定针对性干预策略提供重要流行病学依据。

　　

全球女性不孕症的疾病负担与社会人口发展及代谢健康因素的关联分析

背景

女性不孕症被临床定义为育龄妇女在12个月无保护规律性行为后仍无法怀孕，或在35岁及以上女性中缩短至6个月。全球约有8–12%的育龄夫妇受其影响，带来显著的经济与心理负担，并进一步引发人口结构变化和社会福利压力。尽管其影响深远，女性不孕症在公共卫生领域中仍未受到足够重视，相关全球数据较为有限。

方法

本研究利用2021年全球疾病负担（GBD）研究数据，覆盖204个国家及21个地区，提取1990至2021年间女性不孕症的患病率和年龄标准化患病率（ASPR）。ASPR的计算采用直接标准化法，参照GBD 2021标准人口。国家按社会人口指数（SDI）五分位分组，包括低、中低、中、中高和高SDI区域。同时，研究将育龄妇女划分为7个年龄组（15–19至45–49岁），以分析年龄别趋势。

时间趋势分析采用估计年百分比变化（EAPC）和Joinpoint回归，以识别ASPR的变化点和整体趋势。年龄-时期-队列（APC）模型用于区分年龄、时期和出生队列对不孕症患病率的独立影响。此外，研究运用两样本孟德尔随机化（MR）分析探讨16种可调控风险因素（如整体健康评级[OHR]、教育年限、BMI校正腰臀比[WHR]、体脂率[BFP]等）及10种血清生物标志物（如HbA1c、TG等）与女性不孕症的因果关系，并通过中介分析验证生物标志物的潜在介导作用。

结果

全球疾病负担与流行趋势

2021年，全球女性不孕症患者约1.1009亿人，ASPR为2764.62/10万。1990–2021年间，全球ASPR呈现持续上升趋势，EAPC为0.71。东亚地区ASPR最高（4102.68），澳大拉西亚最低（152.74）。国家层面，中非共和国ASPR最高（5751.56），澳大利亚最低（123.31）。时间上，厄瓜多尔增长最快（EAPC=9.31），马拉维下降最显著（EAPC= -5.71）。

社会人口指数（SDI）的影响

全球层面，ASPR与SDI呈负相关（R= -0.28）。高SDI区域ASPR较低，但在中低SDI区域ASPR增长最为明显。国家分析进一步验证了这一趋势。EAPC与SDI无显著相关，但在低SDI区域EAPC多为负值，中低及中SDI区域则转为正值，反映发展过渡阶段中不孕症负担的复杂变化。

年龄别患病率分析

在所有SDI区域，不孕症患病率随年龄增长而上升，峰值出现在35–39岁年龄组，随后下降。高SDI区域在15–39岁组中ASPR最低，而中高SDI区域负担最重。40岁以上女性中，中高和中SDI区域的不孕症负担超过低和低中SDI区域。

时间趋势上，除低SDI区域外，所有SDI区域ASPR均显著上升，高SDI区域增幅最大（AAPC=1.41%）。低和低中SDI区域ASPR波动较大，2010年后显著上升。年龄组分析显示，15–19岁组ASPR普遍下降，20–34岁组多数区域呈上升趋势，40–44岁组在高和中高SDI区域上升，在低SDI区域下降，45–49岁组整体呈下降趋势。

年龄-时期-队列（APC）效应

全球不孕症负担呈现显著上升趋势，净漂移值为0.69。年龄效应显示，患病率随年龄增长至35–39岁达到峰值后下降。时期效应显示，全球以及高、中高和中SDI区域相对风险上升，而低中和低SDI区域在2012年前下降之后转为上升。队列效应显示，全球风险在2000年出生队列达到峰值，高和中高SDI区域峰值更早（1990年队列），低SDI区域队列趋势相对平稳，2005年队列出现下降。

孟德尔随机化分析

MR分析显示，整体健康状态差（OHR OR=1.94）、较高WHR（OR=1.12）和神经质（OR=1.10）显著增加不孕症风险。相反，较长教育年限（OR=0.95）、较高体脂率（OR=0.67）和日间小睡（OR=0.63）具有保护作用。生物标志物中，HbA1c（OR=1.40）和TG（OR=1.16）与不孕症风险正相关。

中介分析发现，TG介导了WHR对不孕症影响的39.22%，HbA1c介导了13.93%；TG还介导了教育程度对不孕症影响的5.95%。OHR通过HbA1c的中介路径未达显著性。

讨论

本研究系统揭示了女性不孕症的全球分布差异及其与社会经济发展、年龄结构和出生队列的密切关联。经济发达地区（高SDI）虽然当前患病率较低，但增速最快，可能与生育推迟、环境压力及内分泌干扰物暴露增加有关。中低SDI区域负担最重，反映其在经济转型过程中生殖健康基础设施改善不足与环境污染加剧的双重挑战。

年龄别分析突显了生物衰老的主导作用，尤其是在35–39岁达到峰值，这与卵巢储备下降和卵母细胞质量减少的生理机制一致。时期与队列效应进一步表明，现代化与生育行为变化对不孕症风险具有累积效应。

在个体风险因素层面，MR分析为多项可调控因素提供了因果证据。整体健康状况差、中心性肥胖（高WHR）和心理因素（如神经质）显著增加不孕风险，而教育、适度体脂和规律日间小睡则显示保护作用。生物标志物中介分析深入揭示了代谢健康在不孕症中的关键角色——HbA1c和TG部分介导了WHR的效应，TG还介导了教育程度的保护作用，提示血糖与脂质代谢紊乱可能通过影响卵母细胞成熟、胚胎发育及子宫内膜容受性，进而损害女性生育力。

本研究的优势在于综合运用全球大数据、APC模型及MR因果推断方法，具有较强的证据力度。然而，也存在一定局限，如GBD数据来源和质量存在地区差异，MR分析仅基于欧洲血统数据，限制了结论的泛化能力。未来研究需纳入更多种族多样性和个体水平数据，以进一步提高结果的稳健性与普适性。

结论

全球女性不孕症的疾病负担存在明显的时空异质性，年龄、时期和队列效应均是其重要影响因素。针对中低资源地区，应加强生殖健康教育与医疗可及性；在高风险人群（如中心性肥胖或代谢综合征患者）中推广代谢指标（如HbA1c、血脂）筛查；同时，整合生活方式干预与心理支持，构建多维度、综合性的不孕症防控策略，以应对未来几十年不孕症负担的持续增长。