TROP2抗体药物偶联物能否惠及乳腺上皮-肌上皮癌？一例转移病例的治疗探索与启示

本文深入探讨了乳腺罕见恶性肿瘤——上皮-肌上皮癌（EMC）的临床治疗挑战，通过一例年轻女性患者的全程治疗（包括手术、化疗、放疗及新型TROP2抗体药物偶联物（ADC）的应用），揭示了该疾病的高侵袭性和治疗耐药性，为罕见乳腺肿瘤的精准治疗提供了重要临床依据。

　　

Abstract

上皮-肌上皮癌（Epithelial-myoepithelial carcinoma, EMC）是一种罕见的乳腺双相性肿瘤，由恶性上皮和肌上皮成分混合构成。由于病例稀少，该病缺乏标准治疗策略，目前仍以局部治疗为主。本文报道一例33岁女性患者，在接受保乳手术、前哨淋巴结活检、辅助化疗和放疗后，出现快速肝肺转移。经射频消融治疗转移灶后，依次接受长春瑞滨联合顺铂以及TROP2抗体药物偶联物（ADC）治疗。患者短暂好转后出现耐药，疾病进展，无进展生存期（PFS）为5.6个月，最终死亡。

Case Report

患者于2021年7月因发现右乳肿块就诊。2020年曾行右乳肿瘤切除术，病理为导管内乳头状瘤伴局部非典型增生。2021年1月再次行右乳象限切除术，病理结果同上。体检发现右乳近胸骨旁一2.0 cm × 1.8 cm质硬、边界清肿块。超声和乳腺X线摄影显示肿块边界清晰。切除术后病理确诊为乳腺恶性上皮-肌上皮肿瘤。免疫组化（IHC）显示：ER、PR、Calponin阴性，CK5/6、P63阳性，Ki67指数约50%，P53指数约5%。乳腺MRI显示残余乳腺组织存在可疑病灶，PET/CT未见远处转移。多学科会诊（MDT）后，行右乳保乳术及前哨淋巴结活检。术中冰冻病理于胸骨缘见导管内乳头状瘤，遂扩大切除范围。BRCA1/2基因检测未发现突变，予戈舍瑞林卵巢保护。术后行AC-T方案化疗：多柔比星脂质体（35 mg/m²，d1，每3周一次）联合环磷酰胺（600 mg/m²，d1，每3周一次）4周期，后续白蛋白紫杉醇（260 mg/m²，d1，每3周一次）4周期，并辅以放疗（全乳照射加瘤床加强）。2022年6月随访发现肺转移（右肺上叶结节增至11.8×9.7 mm）和肝转移（右肝前叶结节，直径8-10.5 mm），回顾2021年12月肺CT已存在2 mm微结节。超声引导下肝病灶穿刺活检及射频消融（35 W，16分钟）、CT引导下肺病灶穿刺及微波射频消融（50 W，3分钟）后，病理确认肺、肝转移均为上皮-肌上皮癌。IHC显示：CK20、ER、PR、Villin、TTF1、Pax8、CD34阴性，CK7、CK、CK5/6强阳性，P53指数约10%，Ki67指数约50%。射频消融1月后影像显示病灶变化。后续予NP方案化疗：顺铂（75 mg/m²，d1，每3周一次）联合长春瑞滨（35 mg/m²，d1、8，每3周一次），评估为疾病稳定（SD）。5周期化疗后肺、肝病灶进展，乳腺病灶增大，PFS为4个月。乳腺外上象限肿块穿刺病理仍显示恶性腺肌上皮瘤，脂肪组织浸润。IHC：ER、PR、Her-2、Calponin、S-100、SOX10、WT-1、Pax-8阴性，CK5/6、p63、P40、Vimentin、CK8阳性，Ki67指数约40%。患者于2022年11月14日加入OptiTROP-Breast01临床试验（NCT05347134），接受TROP2 ADC（SKB264，340 mg，d1、14，每28天一次）治疗。2周期后评估为SD，4周期后仍SD，6周期后疾病进展（PD），PFS为5.6个月。患者于2023年6月27日死亡。

Discussion

恶性上皮肌上皮癌（MEMC）是女性罕见乳腺癌类型。根据2019年第5版世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类，EMC（编码8562/3）和恶性上皮肌上皮肿瘤包括腺样囊性癌（ACC）及基于腺肌上皮瘤（AME）发生的癌症（编码8983/3）。AME包括管腔上皮癌、肌上皮癌和上皮肌上皮癌，而EMC指上皮和肌上皮成分均恶变的肿瘤，但不一定存在AME成分。上皮细胞和肌上皮细胞功能各异：上皮细胞具泌乳和传导功能，标记物为CK7、8、18、19；肌上皮细胞支撑基底膜、具收缩功能，标记物为CK5/6、14、SMA、calponin、SMM-HC、p63。根据美国国家癌症数据库病例分析，EMC多见于绝经后女性（中位年龄67岁），三阴性表型，生物学行为较其他三阴性乳腺癌温和，淋巴结转移和远处转移罕见。中位随访67.6个月，5年总生存率（OS）为74.3%，与肿瘤大小显著相关（≤2 cm为82.7%，2-5 cm为76.5%，>5 cm为50%）。

恶性AME分子表型研究有限，少数报道提示HRAS基因Q61R/K、G12D、G13R、G12S突变，ER/PR阴性恶性AME可同时存在PIK3CA基因H1047R和HRAS基因G12/G13热点突变。Geyer等报道AME恶变与TERT基因热点突变和CDKN2A（p16^INK4a）纯合缺失相关。另有研究发现双向恶变的恶性AME存在C-myc基因扩增和过表达，可能与恶变促进相关。Jones等报道一例恶性AME在原发灶存在11q和16q染色体缺失，转移灶增加12q缺失。

恶性AME常被误诊为导管内乳头状瘤、硬化性腺病、管状腺瘤等良性病变。乳头状生长模式需与导管内乳头状肿瘤鉴别：AME以肌上皮增生为主、呈双层鞘结构，而导管内乳头状瘤仅乳头外侧见肌上皮细胞，无显著巢状或结节状肌上皮增生。值得注意的是，成熟AME中可见局灶导管内乳头状区域，但不改变整体诊断。导管内乳头状癌的乳头轴心肌上皮缺失，而非恶性腺肌上皮瘤的双向分化。HRAS突变检测有助诊断。本例患者确诊前两次手术病理均为导管内乳头状瘤，确诊EMC术中仍见导管内乳头状瘤，提示EMC可能是导管内乳头状瘤的特殊变异或形态进展，需深入探讨。

TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是一种I型细胞表面糖蛋白（亦称TACSTD2），在多种人类细胞类型和干细胞中表达，于正常组织低表达、上皮肿瘤（如乳腺癌）高表达，与肿瘤增殖、侵袭和转移密切相关。美国FDA已批准Sacituzumab Govitecan（SG）用于既往接受过≥2线治疗的TNBC患者（ASCENT试验，NCT02574455），较医生选择方案（TPC）显著改善中位PFS（4.8 vs 1.7个月；HR 0.41）和OS（11.8 vs 6.9个月；HR 0.51）。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是另一种TROP2 ADC，携带DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd），在TROPION-Breast01试验（NCT05104866）中用于经治不可手术/转移性HR+/HER2-乳腺癌，较研究者选择化疗（ICC）显著降低疾病进展或死亡风险（BICR评估PFS HR 0.63）。SKB264作为新型TROP2 ADC，半衰期更长、靶向性更强、抗肿瘤活性优于IMMU-132。本例患者使用SKB264后3个月内肺、肝、乳腺转移灶缩小，提示TROP2 ADC可能有效。

近5年文献检索（截至2025年2月14日）共78篇相关文章，排除良性病例及无全文，剩余26篇涉及34例恶性AME患者。平均年龄61.7岁（范围27-84岁），仅1例男性。值得注意的是，2例患者于硅胶植入术后发生恶性AME，需进一步研究植入物与MAME的关联。远处转移可至肺、肝、脑、肾、心脏、肾上腺、卵巢、甲状腺、骨等。Bult综述认为局部复发和远处转移率为1/3，本研究计算约为1/6。目前恶性AME无统一治疗指南。研究提示完整肿瘤切除伴阴性切缘可降低局部复发率，腋窝淋巴结转移罕见。34例患者中3例淋巴结转移，13例肿块切除（4例疤痕附近复发），20例乳房切除，3例远处转移。本例复发位于其他象限，故认为乳房切除术更优。腋窝淋巴结清扫必要性存争议。转移瘤处理方面，Khan报道肺切除术后短期多发肺转移，Takahashi报道骨切除术后短期其他器官转移。其他肺叶切除患者生存较长。本例患者转移后生存12个月，介入射频消融可能延长生存。转移瘤局部治疗（如射频消融）具积极意义。

既往研究认为恶性AME对化疗不敏感，但8例患者仍接受含蒽环类药物方案化疗。本例AC-T辅助化疗期间疾病进展，提示对蒽环类和紫杉类无效。转移患者中1例FEC方案短暂缓解，但艾立布林治疗期间进展；另1例艾立布林有效，吉西他滨、卡培他滨无效。本例TROP2 ADC治疗4个月短暂缓解。恶性AME通常预后良好，但可呈侵袭性进展。

Conclusion

导管内乳头状瘤可能与恶性AME发生发展相关，恶性AME可多灶性、多中心发生。MRI评估原发灶范围至关重要，乳房切除术可能改善复发结局。AC-T化疗方案对恶性AME无效，TROP2 ADC或具疗效。远处转移后，射频消融可能是较好选择。

Ethics and Consent Statements

本研究经吉林大学中日联谊医院伦理委员会批准。患者丈夫签署书面知情同意，同意发布本病例报告及影像资料。

Author Contributions

所有作者对研究构思、设计、执行、数据获取、分析及解释均有重要贡献；参与文章起草、修订或批判性审阅；对最终版本给予批准；同意提交至本期刊；并对研究所有方面负责。

Disclosure

作者声明无利益冲突。

Data Sharing Statement

数据共享不适用，因本研究未生成或分析数据集。