基于北欧参考区间项目（NORIP）的FIB-4指数年龄与性别特异性参考值研究及其在肝纤维化评估中的临床意义

本推荐研究基于北欧参考区间项目（NORIP）大样本健康人群数据，首次系统建立了FIB-4指数的年龄与性别特异性参考区间。研究揭示FIB-4随年龄显著上升（Spearman R=0.785），老年群体使用固定临界值会导致高假阳性率（>60岁人群84.2%女性超过1.3阈值）。强调AST/ALT检测必须追溯至IFCC标准方法，为肝纤维化无创诊断提供方法学标准化依据。

　　

Abstract

Fibrosis-4（FIB-4）指数作为评估肝纤维化的非侵入性生物标志物，虽已广泛应用于临床，但其计算依赖的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）检测方法缺乏标准化说明。本研究利用北欧参考区间项目（NORIP）数据——其中P-AST和P-ALT的检测结果可追溯至国际临床化学联合会（IFCC）参考测量程序——旨在建立基于标准化方法的FIB-4参考值范围。

Introduction

FIB-4指数通过年龄、P-AST（U/L）、P-ALT（U/L）和B-血小板计数（10⁹/L）计算得出，常用于慢性肝病如代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、病毒性肝炎等的纤维化风险评估。尽管其成本低、操作简便并能减少肝活检需求，但原始研究未明确酶学检测方法，且固定临界值（<1.3低风险，1.3–2.67需进一步评估，>2.67高风险）未考虑年龄因素，可能导致老年患者纤维化程度被高估。

Material and methods

研究纳入NORIP项目中1161名健康受试者（550名男性，611名女性），年龄18-85岁。所有样本采用IFCC标准方法检测P-AST、P-ALT及血小板计数，并通过RefVal 4.0软件按CLSI EP28-A3C指南计算参考区间及90%置信区间。FIB-4计算公式为：年龄（岁）× AST（U/L）/ [血小板计数（10⁹/L） × √ALT（U/L）]。

Results

研究人群 median 年龄女性46岁（IQR 30–58），男性48岁（30–61）。整体 cohort 中 P-AST、P-ALT、血小板和FIB-4的中位数分别为23.1 U/L、20.3 U/L、237×10⁹/L和0.951。参考区间分析显示性别差异较小，但年龄效应显著：FIB-4值与年龄呈强相关（Spearman R=0.798, p<0.000001），而AST、ALT、血小板与年龄无主要关联。按年龄分层（18–39.9岁、40–59.9岁、60–85岁）后，发现60岁以上群体中7.5%女性和18.2%男性FIB-4值超过2.67高风险阈值，84.2%女性和77.6%男性超过1.3中间阈值。

Discussion

FIB-4指数随年龄增长显著上升，若使用固定临界值，在老年健康人群中会造成极高假阳性率（>80%）。例如在患病率为10%的老年女性人群中，88%的阳性结果为假阳性。这凸显了在低患病率人群中使用固定阈值进行筛查的局限性。研究强调AST/ALT检测必须采用IFCC标准方法（含磷酸吡哆醛缓冲液），否则可能导致数值偏差。建议将FIB-4定位为一线风险分层工具，用于识别需二次检查（如弹性成像或ELF测试）的患者，而非替代肝活检。未来研究应明确报告酶学方法，并制定年龄特异性决策值以提高诊断准确性。

Strengths and limitations

本研究优势在于大样本量、严格标准化的检测方法和健康人群代表性。局限在于未覆盖儿童、孕妇及极高龄人群。

Conclusion

FIB-4是肝纤维化风险评估的有效工具，但其临床应用需结合年龄特异性参考区间和标准化检测方法（尤其AST/ALT的IFCC追溯性），以提升诊断效能并减少误判。