LZTR1识别RAS GTPases降解的结构基础揭示癌症治疗新策略

来自多机构的研究团队聚焦RAS GTPases的异常调控与人类疾病的关系，通过结构生物学方法解析了LZTR1 Kelch结构域与RIT1、MRAS和KRAS的复合物结构，揭示了底物选择性与核苷酸特异性的分子机制，并阐明了疾病突变对蛋白功能的三类影响。该研究为开发靶向降解致癌KRAS的"分子胶"疗法提供了结构基础，具有重要转化价值。

　　

小鸟苷三磷酸酶（GTPases）RAS家族作为精密调控的信号分子，其功能进一步受到泛素化与蛋白酶体降解途径的调节。亮氨酸拉链样转录调节因子1（LZTR1）作为Cullin-3 RING E3泛素连接酶的底物适配器，通过特异性结合某些RAS GTPases并促进其泛素化与降解。研究人员解析了LZTR1 Kelch结构域与RIT1、MRAS及KRAS蛋白的复合物晶体结构，揭示了控制RAS亚型选择性和核苷酸特异性的相互作用界面。通过生化和结构分析，发现疾病相关的Kelch结构域突变引发三类功能异常：底物结合能力受损、环区结构失稳以及β-叶片间排斥作用增强。在细胞和小鼠模型中，破坏底物结合的突变表现出与LZTR1功能缺失一致的表型，突显了其底物识别特异性。这些发现不仅阐明了LZTR1识别RAS的分子机制，也为开发靶向致癌KRAS的"分子胶"型降解疗法提供了理论依据。