靶向p38介导的成纤维细胞活化可改善扩张型心肌病的心肌重塑与收缩功能

来自国际团队的研究人员针对扩张型心肌病（DCM）中成纤维细胞的作用机制开展研究，发现心肌细胞低收缩力可诱导机械敏感态成纤维细胞扩增，通过p38信号通路介导心肌基质重塑。靶向抑制p38能阻断该过程，显著改善心肌收缩功能与病理性重构，为DCM治疗提供了新靶点。

　　

心肌细胞低收缩力（hypocontractility）是遗传性扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy, DCM）的核心病理特征。尽管纤维化程度与疾病严重性密切相关，但成纤维细胞（fibroblast）是否参与DCM表型调控尚不明确。本研究通过在小鼠中表达与低收缩力相关的肌节蛋白变异体，发现心脏成纤维细胞出现显著扩增，并形成高增殖-机械敏感（hyperproliferative-mechanosensitized）的新型细胞状态，该过程早于心肌细胞的偏心性重构（eccentric remodeling）。初期成纤维细胞反应通过重组纤维状胶原（fibrillar collagen）增强心肌刚度，但未形成纤维化沉积。这一适应性变化伴随基质-整合素受体（matrix-integrin receptor）互作增强，以及成纤维细胞黏着斑（focal adhesions）处舒张张力感知机制的激活。特异性敲除p38可阻断DCM小鼠中的成纤维细胞反应，进而抑制心肌细胞重构并改善收缩功能。研究表明，p38介导的成纤维细胞应答是DCM严重程度的关键调控机制，标志着该细胞类型可作为潜在治疗靶点。