综述：乳酸化修饰在肿瘤免疫逃逸与免疫治疗中的作用：多功能性与治疗策略

本综述系统探讨了乳酸化修饰（lactylation）在肿瘤免疫微环境（TME）中的核心作用及其治疗潜力。文章详细阐述了乳酸代谢重编程如何通过酶促和非酶促途径驱动组蛋白和非组蛋白的乳酸化修饰，进而调控基因表达、免疫细胞功能（如CD8+ T细胞、TAM、Treg）及肿瘤进展（如免疫逃逸、化疗抵抗）。重点介绍了靶向乳酸代谢（如LDHA、MCTs）及乳酸化修饰（如p300/HDACs）的新型策略（小分子抑制剂、基因干预、纳米技术），为癌症免疫治疗提供了多层面、前瞻性的见解。

　　

乳酸化修饰的机制与代谢基础

乳酸化是一种新发现的翻译后修饰，于2019年首次在组蛋白上被鉴定。它通过酶促和非酶促两种途径发生：酶促途径由组蛋白乙酰转移酶p300催化，利用乳酰辅酶A将乳酰基转移到特定赖氨酸残基（如H3K18）；非酶促途径则由糖酵解副产物甲基乙二醛（MGO）与谷胱甘肽（GSH）反应生成的S-d-乳酰谷胱甘肽（SLG）自发转移乳酰基。乳酸作为糖酵解的主要产物，在肿瘤细胞中因Warburg效应而大量积累，形成酸性微环境，并成为乳酸化修饰的直接底物。乳酸存在d-和l-两种立体异构体，其中l-乳酸在人体中占主导，但d-乳酸也可通过肠道菌群代谢产生，并参与特定病理过程。

乳酸在肿瘤中的多功能角色

乳酸远非代谢废物，而是兼具能量载体、信号分子和表观遗传调节剂的多功能分子。在能量代谢方面，乳酸通过“乳酸穿梭”机制在缺氧和富氧肿瘤细胞间传递碳源，支持氧化磷酸化和脂质合成。它还能激活G蛋白偶联受体GPR81（HCAR1），触发下游cAMP/PKA/CREB、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin等信号通路，促进肿瘤增殖、血管生成、上皮-间质转化（EMT）和化疗抵抗。此外，乳酸通过乳酸化修饰直接调控基因转录，例如组蛋白H3K18la促进M2型巨噬细胞标志物Arg-1的表达，从而重塑免疫微环境。

乳酸化在肿瘤免疫微环境中的调控作用

乳酸化修饰深刻影响TME中各类免疫细胞的功能：

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  CD8⁺ T细胞：乳酸抑制其增殖和IFN-γ分泌，并通过H3K18la上调B7-H3和PD-L1表达，导致细胞耗竭和免疫逃逸。

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  肿瘤相关巨噬细胞（TAM）：H3K18la驱动其向M2表型极化，上调IL-10和Arg-1，抑制抗肿瘤免疫。

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  调节性T细胞（Treg）：乳酸化修饰moesin蛋白增强TGF-β/SMAD3信号，强化其免疫抑制功能。

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  NK细胞：高乳酸环境抑制其浸润和细胞毒性，相关基因如NR6A1、OSBP2表达异常。

乳酸化在不同癌种中的特异性作用

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  肝细胞癌（HCC）：SIRT3去乳酸化酶抑制CCNE2 K348la修饰，延缓肿瘤生长；ALDOA乳酸化促进癌症干细胞特性。

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  结直肠癌（CRC）：瘤内大肠杆菌促进乳酸生成，诱导RIG-I乳酸化抑制NF-κB，促进肝转移。

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  非小细胞肺癌（NSCLC）：H3K18la通过NNMT/ALDH3A1正反馈环介导EGFR-TKI耐药。

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  黑色素瘤：H3K18la上调YTHDF2，降解抑癌基因PER1/TP53 mRNA，促进肿瘤发生。

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  肾细胞癌（ccRCC）：VHL缺失导致H3K18la富集于PDGFRβ启动子，增强糖酵解和肿瘤增殖。

靶向乳酸化的治疗策略

1. 1.

   基因干预：沉默LDHA、MCT1或CD147基因可抑制乳酸生成和转运，增强化疗敏感性。

2. 2.

   小分子抑制剂：FX11（LDHA抑制剂）、oxamate（LDH竞争性抑制剂）可阻断乳酸生成，诱导肿瘤细胞凋亡。

3. 3.

   纳米技术：PLGA纳米粒封装药物（如索拉非尼）可改善药代动力学，并通过中和酸性TME增强免疫疗效。

4. 4.

   表观遗传调控：靶向p300（乳酸化“书写器”）或HDAC1-3/SIRT3（“擦除器”）可逆转乳酸化介导的免疫抑制。

总结与展望

乳酸化修饰作为代谢与表观遗传的交汇点，在肿瘤免疫逃逸中发挥核心作用。未来研究需深入解析d- versus l-乳酸化的功能差异、 reader 蛋白的识别机制，以及乳酸化与RNA甲基化（如m6A）的交叉调控。针对乳酸代谢和乳酸化的联合治疗策略（如免疫检查点阻断联合LDHA抑制）有望突破当前肿瘤治疗的耐药瓶颈，为精准免疫治疗提供新路径。