细胞外盐桥网络调控HCN通道门控机制及其在心脏疾病中的作用

来自某研究团队的研究人员针对HCN通道S4段细胞外延伸区域的功能未知性问题，通过结构导向的突变分析和电压钳荧光技术，揭示了S4与S5及S1-S2 linker形成的细胞外盐桥网络对电压门控的关键调控作用，发现该网络中R375/R378突变与病窦综合征等心脏疾病相关，为HCN通道功能障碍机制提供了新见解。

　　

超极化激活的环核苷酸门控（HCN）通道是一种电压门控阳离子通道，它在调节细胞兴奋性（尤其是心脏起搏细胞和神经元）中起关键作用。其功能失调与心动过缓等心脏疾病以及癫痫、帕金森病和神经性疼痛等神经系统疾病相关。结构功能研究表明，HCN通道的S4电压传感器在超极化过程中向下移动。近期结构研究显示，HCN通道S4段的细胞外部分比电压门控钾（Kv）通道长约三个螺旋圈，但这一延伸区域是否参与门控机制尚不明确。

本研究基于HCN4通道结构，分析了S4细胞外部分与S5段及S1-S2 linker之间盐桥的形成。电荷互换突变体和双半胱氨酸突变实验表明，S4细胞外带正电氨基酸逐步形成盐桥的过程参与了HCN通道的电压依赖性门控。进一步通过电压钳荧光技术证实，细胞外盐桥网络直接影响S4运动。值得注意的是，该S4区域包含与疾病相关的精氨酸残基R375和R378。研究提示，盐桥网络的破坏可能干扰S4运动的平滑过渡，从而导致HCN通道功能障碍。