补体因子I缺陷伴急性出血性白质脑炎与长节段横贯性脊髓炎：一例病例报告及先天免疫机制探讨

本病例报告首次深入探讨了部分补体因子I（CFI）缺陷导致的急性出血性白质脑炎（AHLE）和长节段横贯性脊髓炎（LETM）的发病机制。通过全基因组测序（WGS）和脑脊液（CSF）多组学分析，揭示先天免疫过度激活的核心作用。白介素-1受体拮抗剂（anakinra）的成功应用为这类致死性自身炎症性疾病提供了靶向治疗新策略。

　　

Abstract

Objectives

补体因子I（CFI）缺陷是一种罕见疾病，可表现为致死性复发性中枢神经系统自身炎症。本报告强调了基因检测在不明原因中枢神经系统自身炎症中的诊断价值。

Methods

本病例报告描述了一名患有部分CFI缺陷的年轻成人，表现为急性出血性白质脑炎和长节段横贯性脊髓炎。

Results

在这例不明原因的中枢神经系统自身炎症病例中，住院期间进行的全基因组测序和补体检测揭示了部分CFI缺陷。发作期脑脊液分析显示中性粒细胞和促炎细胞因子增加。脑脊液基因表达谱更接近细菌性脑膜炎而非自身免疫性脑炎，与先天免疫系统过度活跃一致。紧急使用IL-1受体拮抗剂导致进一步免疫攻击的持续抑制。

Discussion

我们的病例描述了CFI缺陷伴暴发性和复发性中枢神经系统自身炎症的表现。这些发作与感染时间相关，我们假设感染由于CFI缺陷触发了先天免疫过度活跃。使用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗抑制了进一步发作，并在几乎 uniformly fatal 的综合征中实现了神经功能恢复。该病例突出了住院患者基因检测在不明原因神经炎症中的诊断价值，并提出了靶向抑制治疗以减少神经功能恶化。

Introduction

补体系统负责清除病原体，并作为先天免疫和适应性免疫之间的桥梁。补体系统分为经典、凝集素和替代途径，所有这些途径都通过C3裂解为C3b并形成终末补体复合物而汇聚。补体因子I（CFI）是替代和经典途径的重要调节因子，在炎症期间上调以调节补体级联。CFI缺陷已被证实与中枢神经系统自身炎症有关，包括无菌性脑膜炎、白质脑炎和脊髓炎。然而，基因检测在急性环境中很少使用。我们报告一例复合杂合变异CFI缺陷病例，表现为复发性严重神经炎症，其中快速的住院诊断促进了靶向治疗并改善了预后。

Case Report

一名既往健康的19岁男性因急性失语和右侧偏瘫被转诊至加州大学戴维斯分校。MRI显示左额颞叶白质T2高信号。病史值得注意的是在就诊前1周有上呼吸道感染。脑脊液显示中性粒细胞为主的白细胞增多（WBC 790/mL；91%多形核白细胞[PMN]），蛋白升高（256 mg/dL），葡萄糖正常（62 mg/dL）。开始经验性抗菌治疗，但革兰染色显示无微生物后停用。

几小时内，患者变得昏睡，需要插管。初次成像后18小时获得的MRI显示病变扩展到对侧纹状体和脑干。无增强、磁敏感或扩散受限。初次脑脊液采集后16小时的重复脑脊液分析显示WBC增加（1,475/mL；94% PMN）和阴性培养。考虑到暴发性脱髓鞘综合征的可能性，完成了5天IV甲基强的松龙1g（IVMP）和7次血浆置换，临床改善，患者恢复意识并能执行简单命令。重复测试显示脑脊液WBC正常化和左颞叶微出血，MRI无新T2病变，提出了急性出血性白质脑炎（AHLE）的可能性。

由于持续性球麻痹，进行了气管切开术，并开始使用抗生素治疗肺炎。最后一次血浆置换后三天，患者出现急性衰退，伴有昏呆、去大脑强直和瞳孔反应迟钝。成像显示脑干水肿伴梗阻性脑积水，为此在高压下插入了脑室引流管。重复MRI显示整个脑干和小脑的T2高信号扩展，以及左额叶皮层下不完全环形增强。

恢复IVMP和血浆置换，患者接受环磷酰胺（1g/m²）治疗 presumed refractory AHLE。广泛的感染诊断工作，包括脑脊液宏基因组下一代测序、抗酸杆菌染色和QuantiFERON-gold，均未发现异常。自身免疫和脱髓鞘面板，包括髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）和水通道蛋白-4抗体，也为阴性。增强左额叶皮层下病变的活检显示血管周围巨噬细胞背景下的中性粒细胞浸润，伴有反应性血管变化 associated with microscopic hemorrhage and rare myelin loss。染色阴性 for malignant cells or infection，总体上最符合AHLE。

怀疑自身炎症综合征，他在入院第24天进行了 trio rapid whole-genome sequencing（WGS）。入院第39天，结果返回显示复合杂合CFI变异，c.1006C>T p.Arg336Ter（可能致病）和c.1016G>A p.Arg339Gln（意义未知）。补体测试，在WGS结果可用当天进行，与部分CFI缺陷一致（正常CH50但不可检测AH50，低C3，正常C4，低CFI，低补体因子B）。同时，患者经历复发，在鼻窦炎背景下失去咳嗽和松弛性四肢瘫痪。MRI显示广泛的T2高信号扩展到延髓和整个脊髓。

鉴于在其他CFI缺陷相关神经炎症病例中报告的安全性和有效性，在第44天开始使用阿那白滞素100 mg IV q8hrs和IVMP。阿那白滞素 initiation 后，系列脑脊液研究反映了WBC以及促炎细胞因子的显著改善，间隔成像显示T2信号减少无新病变。患者过渡到泼尼松逐渐减量，并维持皮下阿那白滞素无 recurrent attacks，尽管在住院剩余期间有 several nosocomial infections。出院时，他能够用眼睛/面部表情 follow intermittent commands，但仍然四肢瘫痪。住院10个月后，他可以说完整句子并持物，尽管需要精细运动任务协助并仍然截瘫。

Discussion

我们的报告增加了CFI缺陷相关神经炎症病例的小数目，跨越一系列临床表型。我们患者的独特之处在于自身炎症发作的严重性，涉及不同的神经解剖位置，包括皮层下、菱脑和脊髓，符合AHLE和长节段横贯性脊髓炎的临床病理和影像学标准。

CFI通过防止C3转化酶激活和终末补体级联来调节补体系统。完全CFI缺陷是一种罕见的隐性免疫缺陷， characterized by susceptibility to encapsulated organisms。相比之下，部分CFI缺陷与由于不受限制的补体和先天免疫激活导致的发作性自身炎症有关。急性应激源（如感染）可能触发自身炎症，因为C3 production 的 transient increase， freeing the substrate-limited alternate pathway and resulting in potentially catastrophic injury。据推测，中枢神经系统特别容易受到自身炎症的影响，因为下游补体调节剂的表达减少；然而，影响不同表型的因素仍然未知。虽然AHLE，也称为Weston-Hurst综合征，被描述为急性播散性脑脊髓炎（ADEM）的一种暴发性形式，但越来越多的证据表明这是两种不同的疾病。我们的病例增加了文献，指出遗传 predisposed 先天免疫功能障碍参与AHLE的发病机制，而不是ADEM中的适应性免疫系统介导的感染后脱髓鞘。

我们的病例突出了基因评估在非典型神经炎症病例中的效用。WGS揭示了复合杂合CFI变异，随后的补体测试与部分CFI缺陷一致。发作期间的脑脊液分析以中性粒细胞增多和低糖为特征，提示先天免疫过度活跃。此外，细胞因子分析揭示了促炎细胞因子（IL-1b和IL-6）水平升高， involved in innate immune cell proliferation and Th17 differentiation，以及IL-8，一种负责中性粒细胞趋化的趋化因子。与先前发现一致，使用从脑脊液中所有细胞提取的RNA（ bulk RNA sequencing）进行的脑脊液基因表达谱分析，在阿那白滞素 initiation 前的急性发作期间，更接近急性细菌性脑膜炎 compared with autoimmune encephalitis。随着对CFI相关神经炎症的认识不断增长，对于任何表现为无感染的中枢神经系统先天免疫系统过度活跃证据的患者，应考虑补体和基因检测，以 expedite identification of this condition。

先前关于CFI介导的神经炎症的报告记录了对阿那白滞素（一种重组IL-1R拮抗剂）的良好反应，该药在我们的患者中使用具有类似的疗效和安全性。IL-1b作为IL-1R的配体，其过表达参与多种神经炎症和自身免疫性疾病的发病机制。CFI介导的AHLE的脑活检显示高浓度IL-1b沉积，在我们患者发作期间的脑脊液中显著增加。脑脊液IL-1b基因表达水平下降[LogCPM 9.024（阿那白滞素前）--> 6.41（阿那白滞素后3天）]，进一步支持IL-1R拮抗在CFI相关神经炎症中的作用。几例严重的MOG抗体相关疾病受益于IL-6R阻断，包括一例 similarly showed PMN-predominant infiltration, AHLE, and elevated IL-6 cytokines。IL-6R阻断可能在我们病例中 similarly effective，特别是在 elevated IL-6 cytokines 的背景下。然而，鉴于先前文献表明阿那白滞素的有效性，特别是在CFI缺陷相关的自身炎症条件下，它被首先启动。虽然非特异性免疫抑制最初为我们的患者提供了暂时稳定性，但他在类固醇上和在环磷酰胺诱导的白细胞减少恢复后经历了 recurrent neurologic insults。血浆置换同样产生了 transient benefit，这可能是由于暴露于 donor plasma CFI。相比之下，阿那白滞素治疗导致 further immunologic attacks 的持续抑制，尽管有多个潜在触发感染，神经成像显示无新病变和脑脊液炎症标志物正常化。

Conclusion

我们的病例增加了关于CFI缺陷伴严重和暴发性神经炎症发作的文献，涉及大脑和脊髓。这些发作与感染时间相关，我们假设感染触发了未抑制的补体激活和先天免疫过度活跃。他的病情对常规免疫抑制难治，但对阿那白滞素有反应，导致持续缓解和神经功能恢复。该病例突出了补体和基因检测在 presumed autoinflammation 病例中的效用，用于快速诊断、促进靶向治疗和改善预后。