美国非恶性脑膜瘤地理分布差异的决定因素：2010-2019年多维度流行病学研究

本综述系统分析了美国非恶性脑膜瘤（NMM）发病率的地理差异，通过贝叶斯空间回归模型揭示癌症登记实践（NAACCR认证、影像学确诊率）、社会经济地位（白领职业比例）和人口特征（黑人比例、女性比例）是主要影响因素，为肿瘤监测标准化和健康资源分配提供了关键流行病学依据。

　　

引言

脑膜瘤的病因学认知仍存在显著空白，仅有少数病例可通过已知风险因素解释。约90%的脑膜瘤属于非恶性类型（NMM），虽然死亡率较低，但所有病例均需长期监测，部分需手术切除，其诊断和治疗过程可能引发显著并发症。美国非恶性脑膜瘤发病率存在明显地理差异，最高发病率州的比率是最低发病率州的三倍。在监测、流行病学和最终结果计划（SEER）覆盖的地区（约占美国人口28%），成人NMM发病率存在显著变异，尤其是60%仅通过影像学确诊的病例。为探究人口特征、癌症登记、医疗保健、社会经济地位（SES）、健康状态及环境因素对地理差异的影响，本研究基于美国中央脑肿瘤登记处（CBTRUS）数据开展了县级水平分析。

材料与方法

数据来源与人群

研究计算了2010-2019年间美国所有报告数据的县的NMM年龄调整发病率（AARs），使用国际疾病分类肿瘤学第三版（ICD-O-3）拓扑编码C70.0-C70.9和形态学编码9530-9535、9537-9539。CBTRUS整合了疾病控制与预防中心（CDC）的国家癌症登记计划（NPCR）和国家癌症研究所（NCI）的SEER计划数据，覆盖期间99%的脑肿瘤病例。因数据缺失，排除了六个州（康涅狄格、夏威夷、爱荷华、堪萨斯、明尼苏达和新墨西哥）。世界卫生组织（WHO）脑膜瘤分级标准在2004、2016和2021年历经修订，本研究数据仅涵盖2010-2019年诊断病例，因此2016年修订版最相关。先前敏感性分析显示，2004和2016年WHO修订对CBTRUS脑膜瘤数据分析影响极小。

县级协变量基于先验假设分组为指数，包括：

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  人口特征：女性、西班牙裔、黑人和亚裔/太平洋岛民比例（美国社区调查ACS）；

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  地理因素：农村县指标（美国农业部）、低人口县指标（美国人口普查）与美国印第安保留地交集；

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  登记实践：北美中央癌症登记协会（NAACCR）金认证百分比、NMM影像学确诊百分比及资金来源（NPCR、SEER或两者）；

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  环境因素：伽马射线吸收剂量率（美国地质调查局）、氡气区域（环境保护署EPA）及有毒物质释放清单设施存在；

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  医疗保健指数：计算机断层扫描/磁共振成像（CT/MRI）设备人均拥有量、放射科医师、神经科医师和神经外科医师人均数量（美国医学协会主文件）、最近健康诊所平均距离（英里）、医疗补助扩展期百分比及医疗保险覆盖率；

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  人口健康指数：吸烟者、肥胖者、糖尿病患者及自报健康不佳者比例；

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  社会经济地位（SES）指数：家庭收入中位数、大学学历比例、公共援助或补充营养援助计划（SNAP）参与率、金融/保险/房地产/租赁/租赁行业就业比例及专业/科学/管理/行政/废物管理行业就业比例。

伦理声明

研究遵循赫尔辛基宣言伦理原则，杜克大学机构审查委员会认定豁免审查。所有数据经匿名化处理，保护患者隐私。

统计分析

采用包含空间随机效应的县级生态学分析模型。空间回归模型考虑了地理邻近区域的相似性，违反标准独立性假设。当空间随机效应项幅度减小时，表明固定效应或其他模型成分解释了更多数据变异。

NMM的AARs被建模为泊松随机变量，通过一系列复杂度递增的统计模型拟合。基础模型假设第i县的比率为Poisson(λ_i)，其中log(λ_i) = α + u_i + v_i，包含全局平均NMM比率的截距α，以及Besag-York-Mollié项（空间随机效应u_i和非结构化随机效应v_i）。该成分捕获未被截距解释的剩余空间变异。

协变量逐步添加到模型规范中，以确保共线性不影响参数估计稳定性。最终完全调整模型包含所有已知或假设与NMM比率相关的因素，因此先验基于该模型进行推断。模型参数通过后验均值和95%可信区间（取参数后验分布的2.5th和97.5th百分位数）汇总。空间效应通过计算空间相对风险（RR）exp(u_i + v_i)来汇总。若空间RR的95%后验分布高于（低于）无效RR值1，则认为该县具有显著升高（降低）的空间风险。通过空间RR计算Moran I以评估剩余RR表面的空间聚类。

模型通过分配先验分布完成指定：所有回归参数服从Normal(μ=0, σ=√2)，截距服从Uniform(0,4)，三个指数中每个变量的重要性权重服从Dirichlet分布，空间随机效应赋予内在高斯条件自回归先验，非信息精度参数u_i ～ Gamma(0.5,0.005)。采用马尔可夫链蒙特卡罗方法估计模型参数，参数收敛通过Gelman-Rubin统计量评估。

为检验高AAR县是否过度影响结论，进行了敏感性分析：将AAR截断在其样本分布的99.5th百分位数，并重新拟合完全调整模型。还采用混合效应泊松回归模型包含所有变量作为协变量，发现该模型存在多个变量方差膨胀因子增加及显著共线性问题。

模型拟合使用R 4.4.2和WinBUGS 1.4.3完成。

结果

研究评估了2010-2019年间3134个美国县的277,581例NMM发病病例。县中位人口25,663（四分位距IQR 10,986-67,055）。NMM平均AAR为每10万居民11.57（标准差SD 5.08）。登记和影像因素在各县间变异显著：NAACCR金认证期百分比（均值90%，SD 17%）、NMM影像学确诊百分比（60%，SD 5%）及登记资金来源（仅NPCR 48.0%，仅SEER 4.5%，NPCR和SEER 47.5%）。表1和图S1总结了分析中所含美国县的特征。

县级NMM AARs的地理变异显示于图1。某些州比率显著高于全国平均AAR（犹他州22.60；肯塔基州15.45；路易斯安那州13.64；北卡罗来纳州13.39），而其他州比率较低（阿拉巴马州7.55；北达科他州7.55；俄勒冈州8.02；俄亥俄州8.31）。

基础模型（仅包含空间效应）导致353个县具有显著升高的空间效应，269个县具有显著降低的空间效应（图2）。图2A显示NMM显著升高县聚集于西部山区、中南州、德克萨斯、华盛顿、科罗拉多及芝加哥和西雅图大都市区。

完全调整模型的参数估计及95%可信区间显示于表2。在该模型中，人口健康和环境因素无显著效应。登记因素、SES指数、黑人比例和女性比例均与NMM比率呈显著正相关。变量间高 pairwise 相关性（图S2）证明其纳入医疗保健、人口健康行为和社会经济指数的合理性。

各协变量尺度不同，因此系数大小需据此解释。例如，与无NAACCR金认证的县相比，整个研究期均获认证的县NMM比率高1.30倍（平均县每10万居民多3.5例）。与仅NPCR资金登记的县相比，NPCR和SEER资金登记的县NMM比率高1.13倍。与影像学确诊百分比最低三分位县相比，中间和最高三分位县的NMM比率分别高1.18和1.23倍。女性比例50%的县与60%的县相比，NMM比率高1.07倍。黑人比例10%的县与20%的县相比，比率高1.02倍。SES指数每增加一单位，NMM比率增加1.02倍。该指数中，白领职业（包括金融、保险、房地产、租赁和租赁领域）就业比例估计重要性权重最高（表3）。

完全调整模型中，西部山区升高率区域 largely 持续，而德克萨斯、科罗拉多、中南州和芝加哥大都市区的显著升高/降低县 largely 消失（图2B）。完全调整模型中，犹他州和肯塔基州具有显著升高空间效应的县最多（分别为24和22个），而佐治亚州和北达科他州具有显著降低空间效应的县最多（分别为29和25个）。县级空间RR绘于图3。

基础模型中未解释的空间效应在完全调整模型中大幅减弱：空间结构化随机效应的精度参数（逆方差）从3.753显著增至4.380，表明完全调整模型中空间变异性更小、相关性更低；显著升高和降低空间效应的县数分别减至236和195个（表S1），即分别减少33%和28%。未解释空间变异减少还可见于县RRs的IQR变化：基础模型RRs的IQR为0.90-1.21，完全调整模型为0.92-1.17，更窄的IQR表明大多数县的绝对超额变异更小。

图S1比较了基础模型和完全调整模型所有县空间风险可信区间宽度。多数点（60%）落在对角线下方，表明完全调整模型中空间风险可信区间更小，因此剩余风险表面变异更小。此外，平均空间风险的Moran I值从基础模型的0.636降至完全调整模型的0.572，表明剩余RR的空间变异更小（表S1）。模型中变量显著性随更多因素添加变化不大，表明协变量间共线性不影响推断。

敏感性分析发现，高AAR县未过度影响主要分析结论：排除高AAR县后，相同协变量和指数与AAR显著相关，其幅度变化很小（表S2）。相同变量（白领职业就业比例）获得最大估计重要性权重（表S3）。剩余风险空间模式未变，全美仅七个县不再显示显著升高或降低风险（图S3）。

讨论

本县级分析发现三个领域与NMM比率显著相关：癌症登记因素、SES指数和人口特征。未观察到所评估的总体健康或环境因素的显著关联。不能排除这些领域中未检验因素的影响。

在探索的领域中，癌症登记因素与NMM发病率关联最大。NAACCR金认证、影像学确诊报告百分比和登记资金来源（NPCR与SEER）与NMM比率显著正相关。历史上，许多癌症登记严重依赖病理报告作为病例发现来源。由于非恶性脑肿瘤常经影像学和临床诊断而无病理确认，并随后长期监测，表观发病率将取决于登记的其他主动或被动病例发现实践。在美国，良性脑肿瘤登记由《良性脑肿瘤法案》授权。然而，非恶性肿瘤登记需要不同于恶性癌症的方法，因为手术干预频率较低。资源更丰富的登记处更可能开展外联和更积极病例发现，因此报告更高发病率。获得更多联邦资金（如通过SEER计划提供）的登记处可能增加人员支持病例发现工作，以及全州范围内 provider 和 registrar 的教育工作。这些登记处也更可能参与研究（如SEER计划所包含），并可能更早获得自然语言处理（NLP）工具等技术辅助病例发现。此处报告的登记水平因素本身不驱动发病率，而是作为病理报告外来源捕获新病例程度的代理。

在个体水平，个人健康特征（如吸烟和肥胖）、SES和人口因素（如种族/民族和性别）先前已与脑膜瘤风险相关。在县级水平，与较高SES status 相关的因素、黑人比例和女性比例具有显著正关联，但一旦考虑其他因素，吸烟和肥胖不再是地理差异的显著贡献者。县级SES与发病率显著正相关，白领职业就业比例和大学学历比例贡献指数更大份额。

分析中包含的环境因素与县级发病率无显著关联。纳入氡气和伽马辐射作为协变量，因为辐射暴露与脑膜瘤风险已知关联。尽管这些在个体水平可能仍构成风险，但未能解释县级变异，可能因为脑膜瘤需要显著潜伏期发展，且辐射水平（通常非常低）在单时间点测量并全县平均。

关于医疗保健因素，发现县人均专家（尤其是神经科医师）数量驱动了指数更大份额的正向（虽不显著）发病率关联。尸检和自然史研究证实NMM肿瘤在人群中潜伏存在未被发现，仅其中部分会导致症状。因此，诊断资源（如影像技术和人员）可及性可能影响发病率。若症状性NMM在低诊断资源地区未被充分检测和治疗，这可能代表健康差异。然而，若较高发病率代表诊断 otherwise 不会造成不利影响的肿瘤，这可能是过度检测的证据。未来结合肿瘤大小和检测方法的个体水平研究可能帮助厘清过度和检测不足及健康差异的机制和/或程度。

完全调整模型中仍存在空间变异。此空间变异原因未知，但可能包括其他地理分布疾病决定因素，如空气污染或其他电离辐射暴露（如通过医疗或牙科暴露），可在未来研究中探索。病例发现常基于治疗地点进行。若病例在给定登记处 catchment 区域内治疗但患者是另一州居民，完成病例发现的登记处通常将这些病例传输至患者居住州登记处，而不计入其登记处发病诊断。因此，一州登记处的积极病例发现可能增加邻州病例。这是可能变异来源，可能无法通过本研究方法测量，因为我们仅知报告登记处而非收集登记处。

本研究主要优势是大型规模及广泛收集来自多种来源的潜在疾病关联因素。分析优势是使用贝叶斯指数回归模型，其显示比其他方法更好的拟合优度，并以数据驱动和可解释方式估计各指数中所有变量的重要性权重。本分析局限性在于基于先验假设和数据可用性，在单时间点（或随时间平均）考虑一系列变量。通过对每次暴露使用单时间点， largely 与诊断期 contemporaneous，我们假设或 contemporaneous 暴露与结局相关（可能适用于医疗保健因素），或当代水平可能作为历史水平代理，后者可能与结局更相关（可能适用于环境因素）。这些假设难以检验，尤其对于如NMM可能具长潜伏期的疾病。

此外，各领域内其他未测量因素可能解释发病率变异。若可获得其他大型NMM病例人群的个体数据，结合个体水平风险因素的多水平模型可提供更精确暴露测量。例如，个体健康相关因素（如吸烟和肥胖）及其与性别交互作用的效果，在个体水平建模将更好理解。还应注意到，尽管添加协变量至模型的净效应是减少空间变异，某些县在完全调整模型中"浮现"为具有显著升高或降低比率。未包含于分析中的因素可能解释剩余发病率地理变异。

结论

研究发现某些基于人群的癌症登记因素、影像学确诊百分比、与较高SES相关的因素及特定人口因素是NMM发病率地理差异的强大决定因素。本研究结果对其他 substantial 病例子集无病理确认诊断（如肝和肺）或常经影像学筛查或其他指征诊断（如甲状腺和导管原位癌）的肿瘤类型具有启示意义。

研究发现表明，观察比率的地理差异不同于真实潜在风险的地理差异。通过增加登记员培训或持续采用新技术（如结构化电子数据报告格式、基于NLP的病历审查或索赔数据链接），增加影像学诊断病例的检测和报告，对于减少归因于登记实践的发病率变异至关重要。许多技术现用于辅助 ascertain 无需手动审查影像报告的病例，但这些方法的采用因登记处而异，并可能高度依赖登记处资源。实现全美癌症登记处统一实践和病例发现标准操作程序（如医院和独立影像中心、门诊诊所和医师实践的放射科单元），可减少部分归因于登记的变异，并促进更好理解风险地理差异的程度和原因。