基于“特征”代谢物溯源依托咪酯及其类似物的生物样本分析新策略

本研究针对依托咪酯(ETO)类似物滥用溯源难题，通过HPLC-HRMS和HPLC-MS/MS技术，首次系统解析7种ETO类似物在人肝微粒体中的代谢规律，发现苯环羟基化、烷基裂解等特征代谢路径，在实际83例毛发和4例尿样中成功溯源原型药物，为新型精神活性物质监测提供关键技术支撑。

　　

随着依托咪酯(etomidate, ETO)被列入管制，不法分子通过化学修饰衍生出多种ETO类似物作为替代品流入非法市场，替代滥用现象日益严重。这些替代物进入人体后，生物样本中几乎检测不到原型药物。研究人员采用超高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS)和液相色谱-三重四极杆质谱(LC-MS/MS)技术，结合人肝微粒体体外代谢模型，系统分析了7种ETO类似物的裂解规律和代谢特征。研究发现这些化合物主要经历I相代谢反应，包括咪唑环与烷基断开、苯环与烷基相互作用、去烷基化等过程。在实际检测的83份毛发和4份尿液样本中，未检测到原型药物丙泊酚酯(propoxate)和仲丁托咪酯(sec-butomidate)；毛发样本中主要检出ETO和异丙氧酯(isopropoxate)；新型替代物三氟乙基依托咪酯(CF₃-etomidate)在毛发中的检出率高于甲氧托咪酯(metomidate)。值得注意的是，47份毛发样本显示单一药物成分，35份样本存在两种及以上药物，提示ETO及其类似物可能存在混合使用现象。研究明确甲氧托咪酯在尿液和毛发中的生物标志物为苯环羟基化代谢物；异丙氧酯的特征代谢物表现为苯环羟基化（毛发）和咪唑环-烷基C-N键断裂（尿液）；丁托咪酯(butomidate)则以烷基羟基化代谢产物作为生物标志物。本研究首次比较了7种ETO类似物的代谢差异，实现了通过生物标志物逆向推断原型药物。基于现有代谢认知，可对新型ETO类似物进行初步预测，这对完善预警体系和及时更新监测技术具有重要意义。