综述：线粒体靶向有机敏化剂在癌症免疫治疗中的研究进展

本综述系统梳理了线粒体靶向有机敏化剂（MTOSs）这一新兴治疗策略的最新进展（2023-2025）。作者重点阐释了MTOSs通过破坏线粒体稳态（如膜电位、ROS生成、钙稳态等）诱导多种程序性细胞死亡（凋亡、ICD、坏死性凋亡等），并释放DAMPs激活先天/适应性免疫的双重机制，同时指出当前临床转化面临的挑战与未来智能敏化剂平台的发展方向。

　　

线粒体靶向治疗的新范式

癌症免疫治疗虽革新了肿瘤治疗格局，但肿瘤耐药性与免疫逃逸仍是重大挑战。线粒体作为细胞代谢、凋亡信号传导和免疫细胞功能的核心调控者，已成为肿瘤进展和肿瘤微环境（TME）免疫状态的关键决定因素。线粒体靶向有机敏化剂（MTOSs）正是利用这一特性，通过靶向线粒体功能障碍这一汇聚节点，同时实现肿瘤清除和免疫激活的新型治疗策略。

MTOSs的多重细胞死亡诱导机制

MTOSs展现出触发多种程序性细胞死亡的卓越能力。它们通过战略性破坏线粒体稳态，包括线粒体膜电位动力学、活性氧（ROS）生成、电子传递链（ETC）完整性和钙稳态，可诱导线粒体依赖性凋亡、免疫原性细胞死亡（ICD）、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡和自噬性细胞死亡。其中ICD的诱导尤为关键，它导致损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，如钙网蛋白（CRT）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和ATP，这些分子作为危险信号，能强力激活固有免疫和适应性免疫，重塑TME的免疫抑制状态。

多样化的MTOSs技术平台

当前MTOSs技术平台呈现多元化发展，主要包括小分子敏化剂、聚合物纳米载体、金属-有机配合物和仿生系统。每类平台在线粒体靶向能力和治疗功效上各有优势：小分子设计灵活；纳米载体可改善药物递送和靶向性；金属-有机配合物（如基于钌、铱等的配合物）可提供独特的光物理和氧化还原性质；仿生系统则利用生物膜特性实现高效靶向。

临床转化的挑战与局限

尽管前景广阔，MTOSs的临床转化仍面临显著挑战。首要问题是跨膜运输限制和TME的pH波动导致线粒体靶向效率不稳定。其次，金属-有机配合物中非特异性金属离子释放可能带来全身性毒性风险。此外，现有研究对MTOSs的长期生物相容性评估不足，且严重依赖简化的肿瘤模型，这些模型难以充分反映临床肿瘤的异质性以及线粒体损伤与免疫重塑之间复杂的时空动力学相互作用。

未来展望与智能化发展

未来的研究方向强调多学科交叉融合，结合合成生物学、纳米技术和计算方