综述：靶向肠道-肝脏轴在胆管癌中的作用机制、治疗进展和未来方向

本综述系统阐述了肠道-肝脏轴在胆管癌（CCA）发生发展中的核心调控机制，重点探讨了肠道菌群失调、胆汁酸（BA）代谢紊乱和免疫微环境重塑三大关键病理环节。文章深入分析了微生物代谢产物（如LPS）通过激活TLR4/NF-κB信号通路促进肿瘤进展的机制，并揭示了胆汁酸受体（FXR/TGR5/S1PR2）信号转导的双向调控作用。此外，综述还总结了靶向肠道菌群（抗生素/益生菌/FMT）和胆汁酸通路（如FXR激动剂OCA）的最新治疗策略，提出整合多组学技术与人工智能（AI）驱动的精准干预是未来研究方向。

　　

1 Introduction

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种高度侵袭性的胆道恶性肿瘤，其发病率持续上升且预后极差。近年来研究发现，肠道-肝脏轴（gut-liver axis）功能失调通过肠道菌群紊乱、胆汁酸（Bile Acid, BA）代谢异常和免疫微环境重塑驱动CCA进展。临床证据表明，CCA患者肠道和胆道微生物组成发生显著改变，这些变化与肿瘤分期、血管侵犯和生存结局密切相关。

2 The gut-liver axis

肠道-肝脏轴通过肝细胞、胆管细胞和肠道微生物之间的双向信号网络调控肝胆稳态。机制上，肠道屏障破坏和菌群失调导致细菌易位至胆道，激活TLR/NF-κB信号通路，引发免疫介导的胆管炎并损害黏膜完整性。LPS等微生物代谢产物通过门静脉循环进入肝脏，激活Kupffer细胞（KCs）产生促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6），通过氧化DNA损伤和细胞周期检查点逃逸促进恶性转化。

3 Gut microbiota and cholangiocarcinoma development

3.1 Gut microbiota and cholangiocarcinoma carcinogenesis

CCA患者表现出显著的肠道菌群α多样性降低，有益菌（如Faecalibacterium）减少而致病菌（如Escherichia-Shigella）富集。孟德尔随机化分析发现Eubacterium hallii等菌群与BTC风险呈正相关，而Dorea等菌属具有保护作用。此外，肠道真菌群失调（如Candida albicans富集）也与晚期TNM分期相关。

3.2 Gut microbiota and cholangiocarcinoma prognosis

血管侵犯（VI）阳性患者呈现Oscillospiraceae富集和有益菌耗竭的特征模式。菌群特征可预测治疗反应：Bacteroidetes富集与抗PD-1免疫疗法疗效改善相关，而Proteobacteria优势则与Sintilimab-anlotinib联合疗效负相关。

3.3 Gut microbiota-derived metabolites and cholangiocarcinoma

菌群代谢产物（如LPS）通过破坏紧密连接蛋白（Claudin-1/Occludin）易位至肝脏，激活TLR4介导的PI3K/AKT和NF-κB通路促进肿瘤侵袭。LPS还可通过CXCL1招募PMN-MDSCs抑制抗肿瘤免疫。

3.4 Biliary microbiota and cholangiocarcinoma development

胆道系统中Escherichia coli和Klebsiella pneumoniae富集是胰胆恶性肿瘤的独立预后指标。Enterococcus spp.定植预测门静脉血栓形成和多药耐药性发展。

3.5 Oral microbiota and cholangiocarcinoma development

口腔菌群（如Lautropia、Alloprevotella）可构建诊断算法区分iCCA与HCC（AUC=0.981），反映口腔-肠道-肝脏轴在BTC发病机制中的重要作用。

4 Bile acid dysregulation in cholangiocarcinoma

4.1 Changes in bile acid profiles in cholangiocarcinoma

CCA患者血清总胆汁酸水平显著升高，初级结合型BA（如GCA、TCDCA）积累而次级结合型BA（如GLCA）减少。这种失衡反映肠道微生物7α-脱羟基化功能缺陷。

4.2 Mechanisms of bile acid dysregulation driving CCA

胆汁淤积通过核受体（FXR）和膜受体（TGR5、S1PR2）激活致癌信号。FXR激活诱导SHP表达抑制STAT3磷酸化，而TGR5通过ERK1/2磷酸化和CD95失活促进增殖并抵抗凋亡。S1PR2激活ERK/Akt/NF-κB通路促进炎症微环境形成。

4.3 Clinical significance of bile acid dysregulation in CCA

基于CDCA和TCDCA的诊断模型可区分CCA与良性胆道疾病。BA代谢活性亚型患者总生存期更短且免疫治疗反应较差。

5 Gut microbiota-bile acid crosstalk in cholangiocarcinogenesis

肠道微生物通过胆汁盐水解酶（BSH）和7α-脱羟基酶将初级BA转化为次级BA（如DCA、LCA），后者通过激活SASP、ROS和NF-κB通路驱动肿瘤发生。BA通过FXR激活抗菌肽表达和增强紧密连接功能维持微生物稳态。

6 Therapeutic translation: targeting the gut-liver axis in clinical practice

6.1 Targeting gut microbiota dysbiosis

抗生素（如万古霉素）可抑制TH17炎症和PMN-MDSCs招募。益生菌（如Lactobacillus rhamnosus GG）通过激活FXR-FGF15轴缓解胆汁淤积。FMT在PSC患者中显示安全性并可改善ALP水平。

6.2 Targeting bile acid mediated signalling pathway

S1PR2抑制剂（JTE-013）抑制CCA侵袭性。FXR激动剂（OCA）通过SHP/LRH-1通路恢复BA稳态。IDH1抑制剂Ivosidenib可改善IDH1突变CCA患者的无进展生存期。

7 Future perspectives for gut-liver axis targeting in CCA

未来研究需通过多组学技术（基因组学、宏基因组学、空间代谢组学）解析CCA异质性，利用人工智能（AI）平台（如CCA-TIME v1.0）优化治疗策略，并开发合成生物学工程菌株实现逻辑门控靶向治疗。

8 Persistent challenges and knowledge gaps

物种间翻译障碍（如小鼠CYP8B1缺陷）、受体信号双重性（如TGR5 context-dependent作用）、菌群干预安全性（益生菌相关菌血症风险）和多组学整合标准缺乏是当前主要挑战。

9 Conclusions

靶向肠道-肝脏轴通过调控微生物代谢、胆汁酸信号和免疫微环境为CCA治疗提供新视角。未来需通过多组学指导的精准策略、AI驱动的组合方案和合成微生物疗法解决异质性和受体双重性挑战。