轻度认知障碍（MCI）静息态脑电神经振荡与动态功能连接异常研究

本综述系统探讨了MCI患者在静息态下δ（1–4?Hz）、θ（4–7?Hz）和α（8–13?Hz）频段的神经振荡异常与动态功能连接（FC）变化。研究发现MCI患者存在前额叶α振荡减弱、δ振荡增强的特征性改变，并首次通过定向传递函数（DTF）揭示了δ/θ频段内自下而上的功能连接增强模式。这些发现为理解MCI的神经生理机制提供了新视角，强调局部活动与大规模网络动态综合分析的必要性。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）是痴呆的主要病因，占所有痴呆病例的60-80%。作为一种连续性病理过程，轻度认知障碍（MCI）被视为AD最早的可识别阶段，患者虽未达到痴呆诊断标准，但已出现Aβ斑块和tau蛋白神经原纤维缠结等AD神经病理学特征。早期识别MCI对延缓疾病进展具有重要意义。

目前MCI诊断主要依赖神经影像学、脑磁图（MEG）、正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液生物标志物等技术，但这些方法存在成本高、有创性等局限。静息态脑电图（rsEEG）因其无创性、成本效益高和全球可及性等优势，成为研究MCI神经生理机制的重要工具。rsEEG能够捕捉自发节律性神经电活动，通常分为δ（1–4?Hz）、θ（4–7?Hz）、α（8–13?Hz）、β（13–30?Hz）和γ（30–100?Hz）五个典型频带。

现有研究表明MCI和AD患者在后部α节律和广泛δ、θ节律存在异常，包括峰值频率、功率和"连接性"等方面的偏差。然而，由于研究人群异质性、睁眼/闭眼静息态范式差异以及方法学不一致，这些发现存在争议。此外，EEG不仅能捕捉局部神经振荡，还能通过非线性动态分析测量不同脑区神经活动的相关性，阐明大脑功能整合能力。MCI被认为是一种失连接综合征，认知障碍可能主要源于脑区间的通信中断而非离散神经系统的恶化。

材料与方法

参与者

研究招募了21名MCI患者和20名年龄/教育程度匹配的正常对照（NC）。MCI诊断依据2018年中国痴呆与认知障碍诊治标准，入选标准包括：自述记忆抱怨、MoCA评分<26/30且MMSE评分>24、工具性日常生活活动能力评分>6/8。NC组无自述记忆问题，MoCA评分>26/30且MMSE评分>24。所有参与者年龄65-75岁，无神经系统或精神疾病史。

脑电数据采集与预处理

使用NeuroScan系统采集32通道EEG信号（按国际10-20系统放置电极），采样率250?Hz。记录过程中电极阻抗保持在10?kΩ以下。每位参与者采集5分钟睁眼静息态EEG数据。

预处理包括：平均参考转换、1-30?Hz带通滤波（巴特沃斯，零相位）、独立成分分析（ICA）去除眼动和肌电伪迹、基线校正和分段（将连续5分钟EEG分为60个不重叠的5秒时段）。

功率谱密度分析

采用Welch方法计算每个电极在δ、θ和α频段的功率谱密度（PSD）值，量化神经振荡在频率范围内的功率分布。

动态脑网络构建

采用定向传递函数（DTF）构建因果脑网络。DTF基于格兰杰因果关系原理，表征多通道信号间的定向信息流。建立32通道多元自回归（MVAR）模型，模型阶数p=2通过贝叶斯信息准则（BIC）确定。使用Kaminski（1991）提出的替代数据方法进行显著性检验，生成1000次相位随机化替代数据集，以95百分位值作为显著性阈值（α=0.05）。

统计分析

使用SPSS 22.0软件进行统计分析。连续变量采用Shapiro-Wilk检验正态性和Levene检验方差齐性，满足条件时使用独立样本t检验和Cohen's d效应量，否则使用Mann-Whitney U检验和Cliff's delta效应量。分类变量使用卡方检验。采用错误发现率（FDR）校正对EEG指标（PSD和DTF_Mean值）进行多重比较。统计显著性水平设定为p<0.05。

结果

PSD分析结果

神经振荡分析显示，在δ频段，MCI组在 prefrontal, parietal, temporal, and central regions 显示显著增加的δ振荡，主要位于 frontal and parietal lobes；在α频段，MCI组在全脑区域显示显著降低的α振荡，主要位于 frontal lobe；在θ频段，MCI组在 prefrontal, parietal, and occipital lobes 显示既有显著增加也有降低的θ振荡，涉及电极较少。

具体而言，δ振荡：MCI组在7个前额电极、8个顶叶电极、1个颞叶电极和2个中央电极显示显著增强；在1个前额电极、1个顶叶电极和2个枕叶电极显示显著减弱。θ振荡：MCI组在3个前额电极、2个顶叶电极和1个枕叶电极显示显著增强；在2个前额电极、1个顶叶电极和2个枕叶电极显示显著减弱。α振荡：MCI组在8个前额电极、3个顶叶电极、1个颞叶电极、2个中央电极和2个枕叶电极显示显著减弱；仅在2个前额电极、2个顶叶电极和1个枕叶电极显示显著增强。

静息态动态网络分析结果

静息态动态网络模式的组间分析

动态功能连接分析显示，在δ频段，MCI组显示前额叶与顶叶间双向功能连接增强，以及从枕叶到中央和顶叶区域的两个自下而上功能连接增强。同时存在前额叶内部（AF3到AF4）功能连接减弱。

在θ频段，MCI组显示从颞叶到前额叶的两个功能连接、从枕叶到顶叶的两个功能连接以及从顶叶到前额叶的一个功能连接显著增强。同时存在前额叶到顶叶（FC6到P8）的一个功能连接减弱。

在α频段，MCI组未显示显著减弱的功能连接，但显示从枕叶到前额叶的四个自下而上功能连接和从枕叶到顶叶的两个功能连接显著增强。

静息态动态网络连接与MoCA的相关性分析

相关性分析显示，在δ频段，MoCA评分与多个功能连接呈负相关，包括前额叶到顶叶、顶叶到前额叶、顶叶到中央以及枕叶到前额叶/中央/顶叶的功能连接。

在θ频段，MoCA评分与颞叶到前额叶、枕叶到顶叶以及顶叶到前额叶的功能连接呈负相关，与前额叶到顶叶的功能连接呈正相关趋势。

在α频段，MoCA评分与枕叶到前额叶和枕叶到顶叶的功能连接均呈负相关趋势。

讨论

本研究首次整合了PSD和基于DTF的因果动态网络分析方法，揭示了MCI患者在三个主要频段（δ、θ、α）的神经振荡和动态功能脑网络异常。

静息态δ振荡

δ振荡通常与深度休息和睡眠状态相关，反映大脑的"关闭"状态。清醒状态下出现δ振荡可能与注意力 lapse 或认知衰退有关。本研究发现MCI患者δ振荡增强主要发生在前额叶和顶叶区域（中前脑区域），而后部区域（如枕叶）未出现这种增加，与既往研究一致。有趣的是，在枕叶的两个电极（PO3、PO4）出现了δ振荡显著减弱。前额叶皮层和顶叶皮层（特别是后顶叶皮层）在工作记忆、注意力和空间处理等认知功能中起关键作用。前额叶和顶叶区域δ波增加可能源于异常的局部神经元同步，可能由Aβ沉积或神经原纤维缠结（AD的标志性病理）破坏兴奋/抑制平衡引起。

静息态α振荡

α振荡被认为是清醒成人的主导静息节律，与智力、认知和记忆相关。研究发现MCI患者静息态EEG中存在广泛的α减少，特别是前额叶区域，与部分既往研究一致。α振荡主要与一般注意力过程相关。睁眼静息状态下前额叶α活动减少和闭眼静息状态下后部α活动减少的不同拓扑模式可能标志着MCI患者状态依赖的病理特征。具体而言，在睁眼条件下，前额叶皮层采用α介导的抑制机制来主动过滤无关视觉刺激。研究中前额叶α活动的显著减少可能表明MCI患者抑制干扰信息的能力显著恶化。

静息态θ振荡

静息态θ振荡反映大脑在无任务状态下的神经活动特征，与记忆编码、注意力调节、情绪处理和神经网络整合密切相关。研究发现两组在θ振荡异常方面都表现在前额叶、顶叶和枕叶，但范围不如δ和α振荡广泛。这可能是因为θ振荡更强烈地与任务相关状态相关联，其异常通常在任务相关认知功能（如工作记忆和注意力）中更为明显。

δ频段功能连接

研究发现，在静息状态下，MCI的神经振荡差异与网络连接差异不同。神经振荡异常主要出现在δ和α频段，而网络连接差异在δ和θ频段最为突出。在δ频段，MCI表现出前额叶和顶叶间双向功能连接显著增强，以及从枕叶到中央和顶叶区域的自下而上功能连接增强。前额顶叶网络（FPN）对内源性注意力调节、认知资源分配和动态网络切换至关重要。MCI患者前额顶叶网络内δ频段功能连接的增强可能表明功能补偿——一种满足认知资源需求的适应性调整。

θ频段功能连接

θ频段动态脑网络分析显示MCI患者显著增强的自下而上功能连接，包括颞叶到前额叶、枕叶到顶叶和顶叶到前额叶通路。θ频段颞叶-前额叶功能连接支持记忆提取和情景记忆整合。其在MCI中的增强可能反映了通过加强信息传递来维持认知功能的补偿努力。枕叶-顶叶θ频段功能连接通常协调视觉空间任务。其在MCI中的增加可能反映患者过度依赖视觉信息处理，或顶叶试图通过增加与感觉皮层的同步性来补偿不足的认知资源。

α频段功能连接

与δ和θ频段相比，两组在α频段显示较小但显著的差异。具体而言，MCI组表现出从枕叶到前额叶的自下而上功能连接显著增强。由于α振荡与注意力相关，MCI中自下而上的枕叶-前额叶流可能表明更大的依赖于视觉输入来维持静息状态下的认知，反映了导致认知衰退的异常振荡模式。

局限性

本研究存在若干局限性：MCI进展具有波动性，纵向分析能更好捕捉EEG动态；样本量相对较小；缺乏MCI亚型分层可能掩盖了EEG发现的关键差异；不同的预处理程序和网络分析方法可能导致结果变异；尽管使用了严格的预处理和FDR校正，但由于样本量限制，残留混杂效应仍难以完全消除；缺乏神经影像和生物标志物确认增加了误分类风险；小样本量限制了结果的普适性，增加了I/II型错误风险。

结论

在睁眼静息状态下，MCI与NC在神经振荡方面的差异主要发生在δ和α频段，表现为前额叶α振荡减少和前额叶与顶叶δ振荡增加。然而，动态功能连接的主要差异在δ和θ频段。MCI在δ频段表现出前额叶与顶叶间功能连接显著增强，以及从枕叶到中央和顶叶区域的自下而上功能连接增强。在θ频段，MCI显著增强了从颞叶到前额叶、从枕叶到顶叶以及从顶叶到前额叶的网络连接。MCI中神经振荡和脑区间整合的异常，以及频段和脑区的不一致性，进一步表明神经振荡和脑区功能整合既相关又不同。