综述：性染色体/激素与非生殖系统癌症的肿瘤微环境

本综述系统阐释了性染色体（Y染色体缺失/ X染色体失活逃逸）与性激素（雄激素/雌激素）通过调控肿瘤免疫微环境（TIME）介导癌症性别二态性的新机制。作者揭示了LO Y（LOY）促进免疫抑制而XCI逃逸增强抗肿瘤免疫的分子通路，为靶向PD-1/CTLA-4等免疫检查点的性别分层治疗提供了精准策略。

　　

1 引言

癌症发病率和治疗效果存在显著性别差异，这种二态性由生物学性别决定因素与免疫调控的相互作用驱动。除吸烟饮酒等环境因素外，肿瘤免疫微环境（TIME）已成为致癌作用和免疫治疗反应中性别差异的关键介质。性染色体互补和内分泌调节通过多层机制调控这一过程，其中X染色体基因逃逸失活使女性获得致癌耐受性，而男性X单体性易导致肿瘤抑制基因功能丧失。四核心基因型（FCG）模型研究揭示，性染色体和性激素常协同或补偿调节肿瘤免疫微环境。

2 性染色体介导的癌症性别二态性

2.1 Y染色体

Y染色体缺失（LOY）是男性癌症患者常见的体细胞改变，常与老年男性不良预后相关。TCGA队列分析表明LOY存在于早期癌症中，是多种肿瘤的不良预后指标。在膀胱癌中，Y染色体编码基因（如KDM5D和UTY）表达降低的患者生存期缩短。LOY通过改变癌细胞分泌因子或表面分子，上调T细胞耗竭标志物（如TOX、TIM-3、LAG-3）和招募M2极化巨噬细胞来驱动肿瘤免疫抑制。最新研究通过临床样本中的"Y染色体转录特征"（YchrS）再次证实这些结论。值得注意的是，Y缺陷肿瘤模型对PD-1抑制剂反应增强，治疗后CD8⁺ T细胞从耗竭状态重新激活为活化状态。

KDM5D作为Y染色体编码的组蛋白修饰酶，在KRAS突变结直肠癌中驱动男性偏倚。KRAS突变通过STAT4失活下调KDM5D表达，从而通过功能失调的CD8⁺ T细胞增强肿瘤侵袭和转移能力。机制上，KDM5D表观遗传抑制AMOT（维持细胞间紧密连接的关键基因），促进转移。同时，KDM5D还降低MHC I类抗原呈递和CD8⁺ T细胞介导的细胞毒性，实现免疫逃逸。

2.2 X染色体

X染色体失活（XCI）是沉默女性细胞中一条X染色体的表观遗传机制，但约15-25%的X染色体基因可逃逸XCI（称为"逃逸基因"）。这些基因在女性中的表达水平高于男性，特别是那些参与免疫和肿瘤抑制的基因，如Toll样受体7（TLR7）和KDM6A。这些逃逸基因的双等位基因表达增强了女性免疫细胞的抗肿瘤功能，导致女性在膀胱癌等癌症中发病率和死亡率较低。

KDM6A作为X染色体失活逃逸基因，在女性细胞中表达显著高于男性。研究表明，KDM6A对女性膀胱癌的保护作用是男性的3-5倍。女性膀胱上皮细胞中KDM6A表达升高，通过去除转录抑制性H3K27me3激活p53下游靶点（如Cdkn1a、Perp），诱导细胞周期停滞和凋亡。即使在催化失活的KDM6A突变体中，也能部分抑制肿瘤细胞增殖。

在胶质母细胞瘤（GBM）研究中，男性较高的发病率和死亡率取决于CD8⁺ T细胞中KDM6A的表达。男性CD8⁺ T细胞显示抑制性受体表达升高（PD-1、CTLA4、LAG3）和细胞因子产生减少，而女性肿瘤显示效应T细胞（Tef）浸润更多。抗PD-1治疗显著延长雄性小鼠生存期，但对雌性疗效较弱。进一步分析显示，男性T细胞中KDM6A水平较低促进耗竭，而女性T细胞中KDM6A表达较高有助于维持效应功能。

3 性激素介导的免疫调节

3.1 雄激素

雄激素（如睾酮、二氢睾酮）主要通过雄激素受体（AR）发挥作用，AR是一种配体依赖性转录因子，调节靶基因表达。AR在T细胞、B细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞群中均有功能活性。雄激素通过AR信号抑制效应分子产生，促进肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的耗竭，加剧男性偏倚的恶性肿瘤进展。

多项研究强调雄激素剥夺疗法（ADT）与PD-1/PD-L1阻断联合使用的协同抗肿瘤作用。AR作为转录因子，特异性结合Tcf7基因启动子区域内的雄激素反应元件（AREs），从而激活其转录。这导致TCF-1（由Tcf7基因编码）蛋白表达上调，驱动CD8⁺ T细胞终末耗竭进展。研究表明，雄激素信号通过上调USP18抑制TAK1磷酸化和随后的NF-κB激活，从而抑制抗肿瘤T细胞活性。

新兴证据揭示，AR通过转录抑制MHC I类分子促进前列腺癌免疫逃逸。机制上，AR直接结合MHC I相关基因（如HLA-A、B2M、TAP1/2）启动子区域内的AREs，抑制其转录活性，从而降低肿瘤抗原呈递能力。

3.2 雌激素

雌激素（包括雌酮E1、17β-雌二醇E2和雌三醇E3）主要与雌激素受体（ERα、ERβ、GPER1）结合发挥免疫调节作用。经典雌激素受体（ERα、ERβ）作为雌激素的细胞内受体，配体结合后发生核转位，特异性结合靶基因启动子中的保守雌激素反应元件，通过招募共激活因子和染色质重塑复合物调节转录激活。

研究表明ERα和ERβ在免疫细胞中发挥不同作用。雌激素-ERα信号激活JAK2/STAT3通路，驱动骨髓髓系前体分化为髓源性抑制细胞（MDSC），增强其免疫抑制功能，从而抑制抗肿瘤T细胞反应并加速癌症进展。在女性黑色素瘤中，雌激素-ERα信号驱动巨噬细胞向M2表型极化，抑制CD8⁺ T细胞功能，促进黑色素瘤进展并诱导免疫检查点阻断（ICB）耐药。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR的下游激酶（如Akt、ERK1/2）使与雌二醇结合的ERα在Ser118位点磷酸化，从而增强其转录活性并上调PD-L1表达。使用雌激素合成抑制剂来曲唑进行药理干预可有效抑制PD-L1表达并激活CD8⁺ T/NK细胞，模拟PD-1/PD-L1阻断剂的治疗效果。

雌激素-ERβ通路在抗肿瘤免疫中发挥相反作用。在三阴性乳腺癌和黑色素瘤模型中，ERβ通过酪氨酸磷酸化开关增强CD8⁺ T细胞中的TCR信号通路（如Zap70/Lck磷酸化），以非基因组方式促进T细胞激活和抗肿瘤细胞因子分泌。ERβ选择性激动剂（S- equol）可激活此磷酸化开关，显著增强抗PD-1免疫治疗的疗效。

4 结论与展望

男性在非生殖系统恶性肿瘤中表现出显著更高的发病率和更差的预后，决定因素包括性染色体、性激素和性别特异性免疫调节等多因素。男性经历LOY和高雄激素表达，导致免疫抑制微环境（以T细胞耗竭、M2巨噬细胞浸润和MHC-I表达下调为特征），促进多种非生殖系统癌症的进展。相反，女性受益于X染色体逃逸基因（如KDM6A）的双等位基因表达和雌激素的双向免疫调节作用。ERα信号促进免疫抑制（如M2巨噬细胞极化），而ERβ增强CD8⁺ T细胞功能。这些共同增强了女性免疫监视能力，培育了抗肿瘤微环境，降低了癌症发病率和死亡率。

研究表明性别差异不仅导致癌症发病率的差异，也是免疫检查点抑制治疗反应的关键因素。尽管男性实体瘤发病率和死亡率较高，但临床试验数据表明男性对ICB反应更佳。随机对照试验（RCT）的荟萃分析一致报告男性ICB后死亡风险较低。

值得注意的是，矛盾的流行病学模式揭示了女性在特定非生殖系统癌症类型中的优势，特别是甲状腺癌、Xp11易位肾细胞癌（tRCC）和绝经前女性的黑色素瘤。女性甲状腺癌高发主要归因于医疗保健利用和过度诊断。tRCC在女性中发病率较高归因于X染色体TFE3基因易位的脆弱性。类似的涉及X染色体改变的机制也见于肺泡软部分肉瘤（ASPS）和FOXR2激活的中枢神经系统神经母细胞瘤的女性优势。绝经前女性黑色素瘤优势常归因于高雌激素水平上调Erα和胃泌素释放肽受体（GRPR）信号。

癌症发生中的性别差异超出了本文讨论的性染色体和性激素介导的微环境重塑。新兴数据表明，肠道微生物组的性别相关差异直接影响两性之间的先天免疫反应。此外，药代动力学性别差异导致女性药物暴露量更高和消除更慢。年龄是研究癌症性别差异的重要因素。证据表明儿童肿瘤发病率也存在类似的性别差异。除性别生物学外，社会性别也对癌症产生多维度影响。了解癌症性别差异的多种因素和机制将有助于在未来临床试验中优化治疗。这一知识对于开发性别特异性生物标志物（如LOY、KDM6A和雌激素）和针对免疫通路的联合策略至关重要。