硝酸甘油对缺血性卒中患者28天死亡率的影响：基于MIMIC-IV数据库的回顾性队列研究

本研究基于MIMIC-IV数据库，通过倾向评分匹配（PSM）和Cox回归模型分析发现，硝酸甘油（NTG）静脉输注（IV）治疗可显著降低缺血性卒中患者28天死亡率（HR=0.50, p=0.003），且早期（24小时内）启动、短期（1-3天）应用的临床获益最为显著，为缺血性卒中的急性期治疗提供了新的循证依据。

　　

引言

缺血性卒中是全球范围内致残和致死的主要疾病之一，其发病率在老年人和具有心血管危险因素（如高血压、糖尿病和动脉粥样硬化）的人群中尤为突出。除身体功能障碍外，缺血性卒中常影响认知功能、情绪健康及整体生活质量，对医疗系统造成沉重负担。因此，持续研究预防和治疗策略至关重要。

硝酸甘油（NTG）作为一种硝酸酯类药物，自19世纪合成以来已成为治疗心绞痛和急性心力衰竭的重要药物。其通过释放一氧化氮（NO）发挥血管舒张作用，促进外周和冠状动脉扩张，临床用于缓解心绞痛、处理高血压急症以及稳定急性心力衰竭。除心血管适应症外，硝酸甘油还被研究用于多种超说明书应用，包括减轻血管痉挛、促进伤口愈合以及潜在调节脑血流。

在缺血性卒中领域，硝酸甘油的应用尚存争议。一方面，它可能通过降低血压和改善侧支循环带来获益；另一方面，其诱导的低血压可能降低平均脑灌注压，从而加重缺血损伤。ENOS试验的亚组分析显示，硝酸甘油对伴有严重颈动脉狭窄（≥70%）的缺血性卒中患者安全且可改善90天预后。动物研究进一步表明，动脉内注射硝酸甘油可减少梗死体积、抑制星形胶质细胞活化并促进神经元存活。然而，由于脑灌注的血流动力学特性与体循环存在差异，硝酸甘油在缺血性卒中中的作用仍不明确。

材料与方法

本研究数据来源于重症监护医疗信息集市IV（MIMIC-IV）数据库，这是一个公开的去标识化临床数据库，包含贝斯以色列女执事医疗中心重症监护室（ICU）2008年至2022年的患者数据。研究队列包括3,434例缺血性卒中患者，其中356例接受硝酸甘油治疗。排除标准包括年龄<18岁、多次ICU入院及ICU停留时间<24小时。

数据收集涵盖人口统计学信息、生命体征、实验室检查、临床评分、合并症及治疗措施。硝酸甘油给药信息包括给药途径（静脉滴注、舌下、经皮/口服/管饲）、初始给药时间（入院后1天内、1-3天或≥4天）和使用持续时间（<1天、1-3天或≥4天）。主要结局为28天院内死亡率。

统计分析采用R软件进行。连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）表示，分类变量以频数（百分比）表示。使用倾向评分匹配（PSM）以1:1最近邻匹配（卡钳值0.1）减少混杂偏倚。通过Cox比例风险模型、Kaplan-Meier分析和分层分析评估硝酸甘油使用与死亡率之间的关联。

结果

患者特征

在3,434例患者中，3,078例未接受硝酸甘油，356例接受治疗。给药途径包括静脉滴注（89.8%）、舌下（7.3%）、经皮（2.2%）、透皮贴剂（0.1%）和口服（0.1%）。通过PSM匹配后，238对患者基线特征达到平衡（标准化均值差<0.1），确保了后续比较的有效性。

主要结局

硝酸甘油使用与较低的28天死亡率显著相关，匹配前风险比（HR）为0.52（p<0.001），匹配后HR为0.50（p=0.003）。多变量Cox回归模型进一步证实了这一关联（模型4：HR=0.44, p<0.001）。Kaplan-Meier生存分析显示，硝酸甘油组生存概率显著高于对照组（匹配前p<0.0001，匹配后p=0.0017）。

给药特征与结局

仅静脉滴注给药与死亡率降低显著相关（HR=0.32, p<0.001），而舌下或经皮/口服途径无显著效应。早期（24小时内）启动治疗与较低死亡率相关（HR=0.29, p<0.001），延迟启动则无显著获益。治疗持续时间1-3天与死亡率降低相关（HR=0.30, p<0.001），而<1天或≥4天未见显著效应。

剂量分层分析

根据ROC曲线确定静脉硝酸甘油累积剂量临界值为100.3mg。低剂量（≤100.3mg）与高剂量（>100.3mg）组间28天生存率无显著差异（匹配前p=0.33，匹配后p=0.59）。

亚组分析

硝酸甘油的生存获益在多个临床亚组中保持一致，包括不同性别、年龄、肾功能、心力衰竭、糖尿病、高脂血症和呼吸机使用状态（均p<0.05）。未发现显著的交互作用，表明获益广泛适用于不同特征的患者群体。

讨论

本研究发现硝酸甘油使用与缺血性卒中患者28天死亡率降低显著相关，且这种获益特定于静脉给药途径、早期（24小时内）启动和短期（1-3天）治疗。剂量分层分析显示低剂量与高剂量组间无显著差异，提示疗效可能并非剂量依赖性。

硝酸甘油通过一氧化氮（NO）-环磷酸鸟苷（cGMP）-蛋白激酶G（PKG）信号通路发挥神经保护作用，包括减轻氧化应激、凋亡和内质网应激。动物研究表明，硝酸甘油可增强葡萄糖代谢、降低活性氧（ROS）和乳酸水平，并改善神经功能结局。这些效应可能通过PKG激活介导。

在缺血性卒中病理生理过程中，一氧化氮通路发挥多重调节作用，其效应取决于来源、时机和治疗方式。神经元型一氧化氮合酶（nNOS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）促进氧化应激和炎症损伤，而内皮型一氧化氮合酶（eNOS）则通过血管舒张和改善脑灌注发挥保护作用。外源性NO输送（如吸入一氧化氮）可能恢复缺血后受损的cGMP信号，抑制黏附分子表达并减少白细胞-内皮相互作用，从而减轻炎症和继发性损伤。

尽管硝酸甘油降低血压的理论风险可能减少脑灌注并加剧梗死扩展，但其神经保护机制可能抵消这种不利影响。净效应可能反映了系统性降压作用与脑保护作用之间的平衡，这种平衡可能因卒中亚型和血压特征而异。

本研究存在若干局限性。MIMIC-IV数据库缺乏缺血性卒中特异性临床变量，如卒中严重程度（NIHSS）、病因分型（TOAST）、梗死部位和卒中前功能状态。此外，数据库未包含标准功能或神经学结局指标，如改良Rankin量表（mRS）或Barthel指数，以及长期功能恢复数据。由于仅纳入ICU患者，结果可能不适用于卒中单元管理的患者群体。相对较小的样本量也可能导致多变量分析中的过拟合问题。

结论

硝酸甘油使用与缺血性卒中患者28天院内死亡率降低显著相关。这种获益特定于静脉给药途径、早期（24小时内）启动和短期（1-3天）治疗，且在不同临床亚组中保持一致。剂量分层分析显示低剂量与高剂量组间无显著差异。这些发现表明早期短期静脉硝酸甘油治疗可能在急性缺血性卒中中具有保护作用，值得进一步前瞻性验证。