心肌肌球蛋白结合蛋白C调控心脏肌原纤维舒张动力学的双重机制及其在心肌病中的意义

来自国际团队的研究人员针对心肌肌球蛋白结合蛋白C（cMyBP-C）突变导致肥厚型心肌病（HCM）的机制展开研究，通过"剪接替换"技术发现cMyBP-C缺失会加速肌原纤维舒张双相动力学（kREL,slow与kREL,fast），而磷酸化修饰及L348P突变分别对快慢相位产生特异性调控。该研究揭示了cMyBP-C通过交叉桥依赖与非依赖双重途径影响心脏舒张功能，为HCM治疗提供新靶点。

　　

心肌肌球蛋白结合蛋白C（cardiac myosin-binding protein C, cMyBP-C）的突变是肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）的主要致病因素。研究人员采用"剪接替换"技术特异性删除cMyBP-C的C0-C7结构域，发现该操作可降低肌丝对Ca²⁺的敏感性，并加速舒张的双相动力学过程：慢速等长相位（k_REL,slow）与快速指数相位（k_REL,fast）。通过连接重组野生型C0-C7片段可使舒张速率恢复基线水平，而磷酸化cMyBP-C则选择性保留快速相位的加速效应，同时提升Ca²⁺激活速率（k_ACT）。肌球蛋白抑制剂Mavacamten（Mava）在不同cMyBP-C状态下均能加速双相舒张。值得注意的是，cMyBP-C的M结构域点突变（L348P）会显著延缓双相舒张速率。研究结果表明cMyBP-C通过交叉桥依赖性与非依赖性双重机制调控心脏舒张功能，为理解HCM病理机制及靶向治疗策略提供重要依据。