加权Cox回归在时间-事件表型全基因组关联研究中的应用与优化：WtCoxG方法的开发与验证

来自未知机构的研究人员开发了WtCoxG方法，针对时间-事件表型在GWAS中的病例确定偏差问题，通过加权Cox比例风险模型和鞍点近似技术提升计算效率与罕见变异分析准确性。该方法利用外部MAF数据显著增强统计效能，在模拟和UK Biobank实际数据分析中优于ADuLT等现有方法，为复杂疾病遗传机制研究提供新工具。

　　

随着大型生物样本库和队列研究中时间标记电子健康记录与遗传数据整合规模的扩大，时间-事件表型（time-to-event phenotypes）在全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）中的重要性日益凸显。尽管已有多种基于Cox回归的方法被提出，但针对时间-事件表型中病例确定（case ascertainment）问题的处理仍不完善。本研究提出了一种计算高效的Cox回归方法WtCoxG，通过拟合加权Cox比例风险（weighted Cox proportional hazards）无效模型来解决病例确定偏差。采用结合鞍点近似（saddlepoint approximation）的混合策略，显著提高了对低频和罕见变异（low-frequency and rare variants）的分析准确性。值得注意的是，通过整合公共数据库中的外部次要等位基因频率（minor allele frequencies, MAF）信息，WtCoxG进一步增强了统计效能（statistical power）。大量模拟研究证明，WtCoxG在有效控制I类错误率（type I error rates）的同时，其统计效能优于ADuLT及其他基于Cox回归的方法。基于UK Biobank真实数据的分析验证了WtCoxG在2型糖尿病（type 2 diabetes）和冠状动脉粥样硬化（coronary atherosclerosis）研究中的优势，表明利用外部MAF资源可显著提升检测效力。