NLRP3自噬降解障碍在黑色素细胞中的作用揭示白癜风发病新机制

来自国内的研究人员针对白癜风发病机制中NLRP3炎症小体异常激活的问题，通过体内外实验证实黑色素细胞中β-TrCP1介导的K27泛素化缺陷导致NLRP3自噬降解受阻，进而引发细胞焦亡。研究利用KPV-Lipos递送Nlrp3 shRNA成功缓解白癜风进展，为色素性皮肤病治疗提供新策略。

　　

NLRP3（NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3）作为关键细胞内危险传感器，在自身免疫疾病中驱动炎症小体活化。本研究发现在白癜风患者黑色素细胞（melanocytes）及Treg诱导的小鼠模型中，NLRP3表达显著上调，其基因敲除可有效延缓疾病进展。机制研究表明，白癜风黑色素细胞内E3连接酶β-TrCP1下调导致NLRP3的K27连锁泛素化（K27-linked ubiquitination）水平降低，削弱其与自噬受体NDP52的相互作用，从而破坏NLRP3的选择性自噬降解途径。这种降解障碍引发炎症过度活化与细胞焦亡（pyroptosis），具体表现为pro-IL-1β和GSDMD（gasdermin D）被切割，GSDMD-N端片段在细胞膜上形成孔道，促使IL-1β释放并导致黑色素细胞死亡。研究创新性地采用赖氨酸-脯氨酸-缬氨酸（KPV）修饰的可变形脂质体（KPV-Lipos）装载Nlrp3 shRNA，实现黑色素细胞特异性NLRP3敲低，显著缓解白癜风发展。该研究揭示了自噬功能失调通过NLRP3炎症小体过度激活促进白癜风发病的分子通路，为色素相关性皮肤疾病提供了靶向治疗新思路。