抗CD19 CAR-T细胞疗法varnimcabtagene autoleucel（var-cel）治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的卓越疗效与安全性研究

本文推荐抗CD19 CAR-T细胞疗法varnimcabtagene autoleucel（var-cel）治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）的突破性成果。研究显示ORR达100%（CRR 93%），3年PFS/OS分别为78%/81%，且CRS（≥3级仅4%）和ICANS（仅1例1级）发生率极低。该学术型CAR-T产品展现出持久缓解（3年DOR 78%）与良好安全性，为缺乏商业产品 access 的患者提供重要治疗选择。

　　

引言

滤泡性淋巴瘤（FL）作为一种常见的惰性B细胞淋巴瘤，其复发/难治性（R/R）病例的治疗始终是临床面临的重大挑战。靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，包括已获批的tisagenlecleucel（tisa-cel）和axicabtagene ciloleucel（axi-cel），在R/R FL患者中展现出卓越疗效。然而，商业CAR-T产品的广泛应用受到高成本、报销限制、生产产能不足及复杂转诊流程等多重因素制约。在此背景下，学术机构开发的CAR-T产品成为重要补充。varnimcabtagene autoleucel（var-cel，ARI-0001细胞）由巴塞罗那临床医院（HCB）生产，已在西班牙获批用于治疗年龄超过25岁的R/R B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），但其在R/R FL中的应用仍属同情用药项目（CUP）范畴。

材料与方法

本研究纳入了2017年7月至2024年12月期间在HCB接受var-cel治疗的所有R/R FL患者，包括参与CART19-BE-01临床试验（注册号NCT03144583）及后续CUP项目的病例。患者入选标准包括：CD19阳性且经历二次及以上复发、不适合或移植后复发、年龄2-80岁、无中枢神经系统（CNS）宏观浸润、ECOG评分0-2、预计生存期≥3个月及具备充足静脉通路。排除标准涵盖其他恶性肿瘤史（除非缓解超过3年）、重要脏器功能不全、活动性免疫抑制治疗、HIV感染及活动性肝炎等。

研究主要终点为安全性，包括不良事件（AEs）发生率及非复发死亡率（NRM），特别关注细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），均依据ASTCT 2019共识标准进行分级。疗效评估采用Lugano标准，包括客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及B细胞恢复累积发生率。

var-cel的生产流程如前所述，患者在接受氟达拉滨（30 mg/m²/天）联合环磷酰胺（300 mg/m²/天）的淋巴细胞清除化疗后，按目标剂量5×10⁶ CAR阳性细胞/千克输注。对于肾功能不全或不耐受者，允许使用苯达莫司汀（100 mg/m²/天）替代。var-cel采用分次输注方案：首剂10%，后续30%和60%分剂间隔至少24小时输注，前提是无≥2级免疫相关毒性发生。细胞扩增与持久性通过定量PCR（qPCR）和流式细胞术监测，同时评估人抗鼠抗体（HAMA）产生情况。

结果

基线特征

共27例R/R FL患者接受治疗，中位年龄61岁（范围33-73），女性占44%。患者中位治疗线数为3（范围2-9），56%为POD24（前线治疗24个月内进展），44%曾接受自体造血细胞移植（HCT），11%曾接受异基因HCT。67%患者存在结外疾病，67%属高危FLIPI分组。

细胞生产与治疗

从入组至输注的中位时间为42天，自单采至输注的中位时间为30天。细胞生产中位时间为8天，89%患者达到目标细胞剂量。59%患者需桥接治疗，最常用方案为环磷酰胺（33%）及吉西他滨+奥沙利铂（11%）。93%患者在门诊完成淋巴细胞清除。

细胞扩增与免疫原性

所有患者均通过qPCR确认var-cel体内扩增，81%通过流式细胞术检测到。扩增峰值时（中位14天），中位转基因拷贝数为1.74/细胞，CAR阳性细胞占T细胞中位比例为4%。3年B细胞恢复累积发生率仅17%。18.5%患者治疗前即存在HAMA，33%治疗后出现HAMA，但其与B细胞再生障碍持续时间或疗效无相关性。

安全性

非复发死亡率（NRM）在100天时为0%，3年时升至14%（共3例死亡）。死亡原因包括肺炎（合并肺腺癌）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）伴败血症及JC病毒相关进行性多灶性白质脑病。所有死亡患者均处于持续缓解状态且伴B细胞再生障碍。

任何级别CRS发生率为55%（95% CI: 35%-75%），中位发生时间为输注后1天，中位持续2天。仅1例（4%）发生3级CRS，1例（4%）出现1级ICANS。26%患者因CRS接受托珠单抗治疗，11%联合使用皮质激素。11%患者因显著CRS仅接受部分剂量输注。

93%患者发生≥3级中性粒细胞减少，中位持续14天；41%出现≥3级贫血，44%出现≥3级血小板减少。63%患者需G-CSF支持，15%使用艾曲波帕。33%患者发生≥3级晚期免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）。

疗效

100天时ORR达100%（95% CI: 87%-100%），CRR为93%（95% CI: 76%-99%）。3年DOR为78%（95% CI: 62%-98%），3年PFS和OS分别为78%（95% CI: 62%-98%）和81%（95% CI: 65%-100%）。仅2例患者复发，3年累积复发率为8%。两例复发均为CD19阳性，一例发生于B细胞恢复后7个月，一例发生于持续B细胞再生障碍期间。细胞剂量（<5 vs. 5×10⁶）及既往苯达莫司汀治疗对疗效无显著影响。

讨论

本研究证实了var-cel在R/R FL患者中的卓越疗效与良好安全性。相较于商业产品，var-cel展现出更低的神经毒性发生率，这可能与其独特构造相关。分次输注策略显著降低了≥3级CRS发生率（仅4%），与同类产品相比具有优势。持久的细胞存续（3年B细胞恢复率仅17%）可能是低复发率的关键因素，这一点在FL治疗中尤为重要，因为CD19阴性逃逸罕见。

安全性方面，var-cel的CRS/ICANS发生率与liso-cel相当，显著低于axi-cel。但持久性血细胞减少成为主要不良反应，需G-CSF及艾曲波帕支持，并强调免疫球蛋白替代治疗的重要性。

本研究局限性包括样本量较小及多数患者属同情用药，但所有病例均经多学科讨论及国家主管部门批准，反映真实世界场景。学术型CAR-T产品如var-cel，以其更低成本（约8.9万欧元）、可及性高及疗效显著，为无法获得商业产品的患者提供了重要选择。

结论而言，var-cel在R/R FL治疗中展现出极佳疾病控制率、持久缓解及可控毒性，是传统治疗失败患者的有效替代方案。其分次输注策略及低神经毒性特征尤为突出，为CAR-T疗法在惰性淋巴瘤中的应用提供了新范本。