综述：代谢与表观遗传学之间新兴的相互交织活动揭示了癌症的元凶与前景

《EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE》：The emerging intertwined activities of metabolism and epigenetics unveils culprits and prospects in cancer

本综述系统探讨了代谢与表观遗传在癌症中的动态互作。关键代谢物（如SAM、乙酰辅酶A、NAD+）及致癌代谢物（如2-HG、乳酸）通过调控表观遗传酶（DNMTs、HDACs、HMTs）直接影响染色质修饰。饮食与环境因素可调节代谢物水平，为靶向干预提供新策略。文章还展望了单细胞多组学与人工智能在揭示代谢-表观遗传交叉中的前景。

　　

代谢与表观遗传学曾被视为独立的细胞过程，如今在癌症生物学中被揭示出深刻的相互联系。代谢物作为表观遗传酶的底物、辅因子或抑制剂，直接塑造了表观基因组，而代谢重编程则是癌症的一个标志性特征。

代谢物：表观基因组的“无声作者”

表观遗传修饰，如DNA甲基化和组蛋白修饰，构成了动态的“代码”，在不改变DNA序列的情况下调控基因表达。代谢物如同书写这些代码的“墨水”和“橡皮擦”：它们既为修饰提供必需的化学基团，也能将其移除。例如，S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是DNA和组蛋白甲基化的通用甲基供体；乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化的乙酰基来源；而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）则是去乙酰化酶sirtuins的必需辅酶。

SAM：癌症表观遗传学中的主要甲基供体

SAM通过甲硫氨酸循环合成，是DNA、RNA和组蛋白甲基化的通用甲基供体。它直接驱动DNA甲基转移酶（DNMTs）和组蛋白甲基转移酶（HMTs）的活性。SAM的生成与一碳代谢密切相关，受甲硫氨酸、丝氨酸和叶酸等营养素的调节。当SAM捐献甲基后，会转化为S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），后者是DNMTs和HMTs的强效抑制剂。因此，维持SAM/SAH的比率对正常的表观遗传调控至关重要。

在癌症中，一碳代谢通路上调以支持快速细胞分裂。例如，磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的过表达增强了丝氨酸的生物合成，从而提高了SAM水平，导致肿瘤抑制基因的高甲基化和组蛋白修饰的改变，促进肿瘤进展。氨基酸转运体（如LAT1和LAT4）在肿瘤中过表达，以促进甲硫氨酸的摄取，这对于SAM的生产和随后的细胞增殖与分化至关重要。

乙酰辅酶A代谢与癌症中的表观遗传调控

乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化的核心代谢物，在癌症中起着关键作用。癌细胞中的脂肪酸氧化在线粒体中产生乙酰辅酶A，其通过三羧酸循环转化为柠檬酸盐，然后输出到胞质，再由ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）转化回乙酰辅酶A，从而将脂肪酸氧化与组蛋白乙酰化间接联系起来。在缺氧的肿瘤环境中，乙酸代谢通过乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）进一步促进乙酰辅酶A的生产，确保在代谢压力下组蛋白乙酰化的持续进行。

在各种癌症中，ACLY表达升高与组蛋白乙酰化增加有关，从而驱动如MYC和HIF-1α等癌基因的表达。此外，乙酰辅酶A代谢还通过促进程序性死亡配体1（PD-L1）的表达来调节免疫 evasion。

NAD⁺作为组蛋白去乙酰化的辅底物

组蛋白去乙酰化是调节染色质结构和基因表达的关键机制，由四类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）介导。其中，sirtuins（III类HDACs）以NAD⁺作为辅底物。在去乙酰化过程中，NAD⁺被裂解为2'-O-乙酰-ADP-核糖和烟酰胺（NAM），后者通过NAD⁺补救途径被回收为NAD⁺。

在快速增殖的癌细胞中，NAM磷酸核糖基转移酶（NAMPT）的上调确保了足够的NAD⁺以维持代谢需求和sirtuin功能。NAMPT将NAM转化为NAM单核苷酸（NMN），后者再由NMN腺苷酸转移酶（NMNATs）转化为NAD⁺。NAMPT是该途径的限速酶，在结直肠癌等癌症中经常上调，使其成为潜在的治疗靶点。

致癌代谢物：当“好”分子变“坏”

致癌代谢物是由于代谢酶突变而积累的代谢物，它们有助于癌症的发生和发展。这些通常参与正常细胞过程的分子在癌症背景下会变得“有害”，破坏细胞代谢、表观遗传调控和整体细胞功能。

乳酸

乳酸是糖酵解的关键代谢副产物，在癌症代谢中至关重要。癌细胞中的Warburg效应导致乳酸积累。乳酸酸化肿瘤微环境，促进侵袭和转移，同时还作为一种信号分子。它诱导组蛋白乳酸化，这是一种改变染色质结构和基因表达的表观遗传修饰。乳酸驱动的组蛋白乳酸化通过促进癌基因激活来调节癌症进展。

琥珀酸

琥珀酸脱氢酶（SDH）是线粒体代谢和肿瘤抑制的关键。SDH亚基的突变会损害琥珀酸的氧化，导致其积累，从而激活致癌通路，如STAT3和上皮间质转化（EMT）。琥珀酸还通过抑制α-酮戊二酸依赖的双加氧酶（如TET酶和组蛋白去甲基化酶）来改变组蛋白和DNA甲基化。

富马酸

富马酸是三羧酸循环中的关键中间体。由于富马酸水合酶（FH）的缺陷或突变导致其积累，驱动肿瘤发生。作为致癌代谢物，富马酸通过抑制脯氨酰羟化酶来稳定HIF-1α，促进血管生成和肿瘤进展。它还抑制TET酶，损害DNA去甲基化并导致DNA高甲基化，从而沉默肿瘤抑制基因并激活癌基因。

非常规致癌代谢物及其表观遗传作用

除了上述经典的致癌代谢物，一些非常规的代谢物，如肌氨酸、甘氨酸、亚牛磺酸、犬尿氨酸和甲基乙二醛（MGO），现在正被探索其在表观遗传调控和癌症进展中的作用。

肌氨酸

肌氨酸被发现是前列腺癌潜在的生物标志物，但其诊断价值存在争议。研究表明，它可能通过增加SAM水平并促进前列腺细胞中CpG岛的甲基化来充当表观遗传修饰剂。

甘氨酸

非靶向代谢组学分析强调了甘氨酸在癌细胞增殖中的关键作用。它支持嘌呤生物合成，并为DNA和组蛋白甲基化提供一碳单位，这对于表观遗传调控至关重要。

亚牛磺酸

亚牛磺酸在胶质母细胞瘤（GBM）中作为一种关键的致癌代谢物出现，其水平随着肿瘤分级而增加。它通过抑制HIF-1α羟化、激活缺氧信号来驱动GBM进展。

犬尿氨酸

犬尿氨酸是一种色氨酸衍生的代谢物，是癌症代谢中的关键分子。它作为烟酸和NAD合成的 precursor，对能量代谢和DNA修复至关重要。癌基因转录因子MYC促进色氨酸转运体（SLC1A5和SLC7A5）和AFMID的表达，从而促进犬尿氨酸的合成并增强其在癌细胞中的代谢通量。

甲基乙二醛（MGO）

MGO是糖酵解的副产物，由于糖酵解通量增加而在癌症中升高。作为晚期糖基化终末产物（AGEs）的前体，MGO有助于蛋白质糖基化，这与癌症和其他病理有关。MGO在精氨酸残基上修饰蛋白质，形成如argpyrimidine和hydroimidazolone等AGEs。

研究挑战与新技术

研究瞬时的代谢物-酶相互作用仍然具有挑战性。然而，先进的技术，如高分辨率结构研究、计算建模、邻近标记技术（例如BioID和APEX）和交联质谱（XL-MS），为捕获这些瞬时相互作用提供了新方法。

衰老与癌症中代谢转变揭示的从有序到混沌

细胞代谢在整个发育过程中经历动态转变。在早期发育过程中，代谢和表观遗传程序高度协调，确保受控的分化和组织稳态。然而，随着组织衰老，外部暴露（如紫外线辐射）、激素波动和累积的基因突变会引入代谢不稳定性。这些破坏导致表观遗传恶化、克隆选择，并最终导致疾病病因。癌症是这种转变的一个极端例子，其中代谢适应被利用于不受控制的生长。

饮食对表观遗传学和癌症预防的影响

饮食模式通过调节表观遗传和代谢途径影响癌症的发展和预防。来自食物的生物活性化合物与压力和环境因素相互作用，塑造表观遗传景观。生物活性化合物如表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG，绿茶）、姜黄素（姜黄）和槲皮素（苹果、洋葱）可以调节表观遗传。EGCG抑制DNMTs，恢复如CDKN2A和MGMT等肿瘤抑制基因。

结论与未来方向

代谢与表观遗传学之间错综复杂的关系代表了癌症研究的一个变革性领域，为了解细胞代谢状态如何塑造基因调控和肿瘤进展提供了新的见解。未来的研究需要克服技术挑战，如捕获瞬时的代谢物-酶相互作用，并探索非常规代谢物的作用。将人工智能驱动的计算建模与实验研究相结合将改变游戏规则，使得能够在前所未有的规模上预测和验证代谢物-蛋白质相互作用。了解代谢-表观遗传学的相互作用可以推动癌症生物学和个性化治疗的突破。