综述：认知障碍中的表观遗传调控：聚焦N6-甲基腺苷修饰及其在围术期神经认知障碍中的潜在作用

本综述系统探讨了N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰在围术期神经认知障碍（PNDs）中的调控作用，重点分析了m6A通过“书写器”（writers）、“擦除器”（erasers）和“阅读器”（readers）动态调控神经炎症、神经元损伤和神经退行性变的分子机制，为开发新型生物标志物和治疗策略提供了重要理论依据。

　　

2 围术期神经认知障碍的特征与机制

围术期神经认知障碍（PNDs）是外科手术患者常见的神经系统并发症，主要包括术后谵妄（POD）、延迟性神经认知恢复（DNR）和术后认知功能障碍（POCD）。其发生率和临床表现因手术类型而异：心脏手术患者POD发生率最高（4.1%–54.9%），骨科手术（特别是髋部骨折修复）达20%–50%，而腹部手术和神经外科手术相对较低（分别为5%–52%和4.2%–21.4%）。POCD在心脏手术后3-6个月发生率为10%–60%，5年随访仍存在10%–42%的认知障碍。

主要风险因素包括高龄、术前认知功能障碍、手术时长、麻醉方式及术后感染控制等。病理机制主要涉及三大相互关联的核心过程：神经炎症、神经退行性变和神经元损伤。其中神经炎症是关键的始动因素，手术创伤和麻醉应激诱导高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放，激活外周免疫细胞产生白细胞介素-1（IL-1）、IL-6等促炎因子，通过受损的血脑屏障进入中枢神经系统，激活小胶质细胞并持续放大炎症反应。

3 m6A修饰的生物学特性

m6A是真核生物mRNA中最丰富的内部化学修饰，通过甲基转移酶（writers）、去甲基化酶（erasers）和识别蛋白（readers）组成的精密系统动态调控基因表达。writers复合体以METTL3/METTL14为核心，辅以WTAP和VIRMA等蛋白，利用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）在RRACH序列（R=G/A；H=A/C/U）的腺苷N6位点添加甲基。erasers包括FTO和ALKBH5等α-酮戊二酸依赖的双加氧酶，可逆地去除甲基标记。readers如YTHDF1-3、YTHDC1-2等蛋白家族，通过识别m6A修饰调控mRNA的剪接、核质转运、翻译和降解等过程。

大脑是m6A修饰水平最高的组织之一，表明其在神经功能调控中具有重要作用。m6A修饰通过影响神经元发育、突触可塑性和记忆形成等过程，成为连接表观遗传调控与认知功能的关键分子机制。

4 m6A在PNDs病理机制中的作用

研究表明，m6A修饰通过多种机制参与PNDs的病理过程：

在神经炎症方面，METTL3/YTHDF1复合体可通过增强核因子κB（NF-κB）信号通路促进小胶质细胞释放促炎因子，而ALKBH5敲低则通过STAT5/PERK/EIF2α/CHOP通路加剧内质网应激依赖性神经炎症。YTHDF2通过加速炎症相关mRNA降解和抑制IL-6R/JAK2/STAT1通路发挥抗炎作用。

在神经元损伤方面，Tau蛋白的代谢受到m6A的精密调控。METTL3通过稳定mRNA促进磷酸化Tau的清除，其过表达可减轻β淀粉样蛋白诱导的突触损伤和认知缺陷。FTO缺失会提高TrkB mRNA 3'UTR区域的m6A水平，降低其稳定性，破坏脑源性神经营养因子（BDNF）/TrkB信号轴，导致突触功能障碍和认知衰退。

在神经退行性变方面，七氟烷麻醉可改变海马m6A水平并与认知损伤直接相关。YTHDF1通过激活CREB/BDNF通路改善七氟烷诱导的神经元损伤和认知功能障碍。手术应激可破坏METTL3功能，而ALKBH5抑制剂IOX1可通过抑制m6A去甲基化改善认知结局。

5 当前局限与未来方向

当前研究主要面临以下挑战：过度依赖动物模型，难以完全模拟人类PNDs的复杂病因；机制理解不够深入，特别是m6A动态变化的时间空间特异性不足；临床证据匮乏，人类样本研究极为有限；检测技术分辨率不足，难以识别低丰度转录本中的位点特异性修饰；药理工具缺乏特异性，现有抑制剂同时影响多种RNA修饰。

未来研究应着重于：开展临床验证研究，建立m6A相关生物标志物检测体系；采用多组学整合分析阐明m6A与其他调控网络的交互作用；开发高选择性靶向药物，针对特定writers、erasers或readers设计特异性调节剂；建立更贴近人类病理的转化模型，如人源诱导多能干细胞衍生的神经类器官；基于m6A洞察开发预防策略，如术前认知训练或药物预处理增强神经韧性。

通过解决这些关键问题，m6A研究有望为PNDs的预防、诊断和治疗提供新的突破点，最终改善外科手术患者的认知预后和生活质量。