综述：免疫系统与细胞衰老：在衰老和疾病中的复杂相互作用

本综述深入探讨了免疫衰老（Immunosenescence）与细胞衰老（Cellular Senescence）之间复杂的相互作用，及其在机体衰老和多种疾病进展中的关键作用。文章系统阐述了免疫衰老的特征（如T细胞功能失调、胸腺退化、慢性炎症（Inflammaging））及其分子机制（如p16/p21/p53通路、SASP、PD-1/PD-L1轴），并强调了靶向免疫系统衰老（如PD-L1免疫检查点）作为促进健康老龄化的新兴治疗策略的巨大潜力。

　　

衰老定义、标志、风险因素与后果

衰老是一种细胞状态，细胞表现出独特的生物学特征。其中一个主要标志是稳定的细胞周期停滞，通常由细胞周期抑制剂如p16和p21的上调所介导。除了形态和生化变化，如细胞尺寸增大和溶酶体活性增强（ notably high levels of β-galactosidase activity, termed senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal)），这些细胞还表现出对凋亡的抵抗，使其能够在组织中持续存在。衰老的另一个主要标志是产生衰老相关分泌表型（SASP），其中包括促炎细胞因子（如IL-6, IL-1β）、趋化因子、生长因子和基质金属蛋白酶，这些因子可以影响周围细胞和组织结构，导致炎症和疾病进展。根据触发衰老的压力源，这些细胞可能携带持续的DNA损伤灶、缩短的端粒或线粒体功能障碍。它们还表现出染色质重塑，包括衰老相关异染色质灶（SAHF）的形成，这加强了其停滞状态。

多种内在和外在因素触发并导致衰老细胞的积累。衰老是最突出的风险因素，因为随着年龄增长而积累的端粒磨损和DNA损伤自然会导致细胞衰老。其他因素可导致早衰；例如，化疗和放疗虽然能有效治疗癌症，但通过引起DNA断裂，可在癌细胞和健康细胞中诱导衰老。慢性病毒感染，如巨细胞病毒（CMV）或人类免疫缺陷病毒（HIV），会刺激持续的免疫激活，由于持续的抗原暴露，导致免疫细胞功能逐渐丧失，这被定义为免疫细胞耗竭（Immune Cell Exhaustion）。

耗竭的免疫细胞显示增殖减少、细胞因子产生减少和细胞毒性活性受损，这限制了它们清除病原体、肿瘤或衰老细胞的能力。这是一种功能状态，不同于暂时的激活或永久的衰老。免疫耗竭的一个标志是共抑制（检查点）分子如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG-1）的上调。慢性病毒感染不仅可在受感染细胞中诱导衰老，也可在免疫细胞中诱导衰老。此外，其他生活方式和/或环境因素，如肥胖、吸烟和代谢紊乱，也已知会诱导氧化应激和炎症，加速衰老过程。尽管急性衰老在某些特定情况下可能有利，如伤口愈合，但衰老细胞的积累会导致各种病理状况，包括纤维化、癌症复发、心血管疾病和免疫反应受损。

免疫系统在清除衰老细胞中的作用

衰老不仅阻止细胞增殖，还通过一个称为衰老监视（Senescence Surveillance）的过程促进受影响细胞的清除。该过程涉及免疫系统的几个组成部分，如自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞等。在分子水平上，衰老细胞保持代谢活性，并表现出一种分泌组（SASP），可吸引免疫细胞并促进其激活。一旦被识别，免疫细胞将以细胞类型特异性的方式清除这些衰老细胞。例如，NK介导的衰老细胞杀伤是由识别NKG2D配体触发的，并被IL-15增强。而巨噬细胞将通过吞噬作用吞噬衰老细胞，细胞毒性CD8⁺ T细胞将通过MHC I类分子识别呈递抗原的衰老细胞，并通过穿孔素/颗粒酶途径或Fas/FasL诱导的凋亡杀死它们。

随着年龄增长，或当这些免疫细胞未能清除衰老细胞时，后者会积累，导致年龄相关病理和慢性炎症。这种随着年龄增长而发展的慢性、低度炎症，导致组织损伤和年龄相关疾病，称为炎症衰老（Inflammaging）。事实上，当免疫清除功能受损时，免疫细胞会在衰老细胞周围积累而不解决炎症，导致免疫耗竭。在肿瘤微环境中，清除功能受损使得癌细胞能够持续存在并获得额外的突变，从而创造一个促肿瘤发生的微环境；而在肝脏、肺和肾脏等器官中，这会促进纤维化和器官功能障碍。这些积累的衰老细胞分泌免疫抑制因子，引发进一步的免疫功能障碍。在其他情况下，衰老细胞可以上调细胞表面配体的表达，从而调节NK细胞的活性，这有助于衰老或癌细胞逃避免疫监视。SASP因子还可以改变树突状细胞（DC）的成熟和功能，降低其呈递抗原和激活T细胞的能力，这对启动免疫反应至关重要。未能消除衰老细胞的持续失败创造了一个自我强化的免疫功能障碍和组织衰老循环，可直接导致免疫衰老。事实上，尽管免疫系统在消除衰老细胞方面发挥着重要作用，但最近的研究结果表明，免疫系统本身也会在应对不同类型的压力源时发生衰老。

免疫衰老概述

术语“免疫衰老”用于描述主要由年龄增长引起的先天和适应性免疫成分的转变，并受个体基因构成的控制。免疫系统的这种逐渐恶化是由于衰老免疫细胞的积累、胸腺退化（新T细胞产生减少）、免疫细胞群体的变化、基线炎症增加以及对疫苗和病原体反应减弱造成的。因此，区分免疫衰老与单个免疫细胞的衰老非常重要。

事实上，与任何其他疾病类似，免疫衰老的发展可能涉及两种不同类型的遗传成分以及环境因素或压力源：化学压力源，如化疗和环境毒素（例如，重金属和杀虫剂），会诱导免疫细胞中的DNA损伤、氧化应激和凋亡，加速其功能衰退。物理压力源，包括电离辐射和紫外线照射，会损害造血干细胞（HSCs）并导致基因组不稳定性，导致免疫细胞更新减少。生物压力源，如慢性病毒感染，特别是CMV，会促进慢性免疫激活、T细胞耗竭和衰老细胞的积累。此外，癌症、自身免疫性疾病和慢性炎症会创造一个免疫抑制微环境，削弱免疫监视。代谢因素，如肥胖、营养不良和慢性氧化应激，通过改变细胞因子产生和降低淋巴细胞活力进一步损害免疫功能。心理压力和睡眠剥夺会增加皮质醇水平，导致胸腺萎缩和适应性免疫功能受损。衰老本身通过端粒缩短、胸腺退化和干细胞耗竭等机制起作用，导致初始淋巴细胞输出减少以及T和B细胞库受限。端粒是每条染色体末端的重复六聚体序列，随着每次细胞分裂而缩短。端粒的长度取决于端粒酶活性和端粒缩短之间的平衡，但总体上随着年龄增长而减少。此外，缩短的长度可能有所不同；例如，记忆细胞中的缩短高于初始细胞。此外，端粒缩短是衰老T细胞的另一个标志，由T细胞的持续复制和端粒酶RNA组分表达减少引起。此外，生活方式相关的压力源，如吸烟、酗酒和空气污染，通过持续的炎症和细胞应激反应加剧免疫功能障碍。总的来说，这些不同的压力源相互作用，加速了随着年龄增长的免疫能力下降。

在分子水平上，免疫衰老的主要标志与前面提到的相似，包括：细胞生长停滞、抗凋亡、SASP、端粒长度和端粒酶活性降低、SA-β-gal活性升高、p16和p21表达水平升高、CD27/CD28表达降低、CD57/KLRG-1表达升高、糖酵解和活性氧物种产生增加以及线粒体代谢途径减少。免疫衰老还伴随着细胞因子风暴，因为衰老的免疫系统无法充分应对慢性刺激，可能导致蛋白质和促炎细胞因子的上调。因此，研究表明免疫衰老与慢性低度炎症有关。它源于持续的抗原挑战，导致血液和组织炎症标志物的上调，这代表了老年个体死亡和发病的显著风险因素。事实上，当衰老的先天免疫细胞抗原处理和呈递能力下降时，对新抗原的反应能力就会失败，这（i）减少并延迟了干扰素介导的信号级联，（ii）减少了中性粒细胞的吞噬作用和氧化爆发，（iii）降低了巨噬细胞的趋化性和吞噬作用，（iv）增加了细胞因子产生，以及（v）改变了Toll样受体（TLRs）的表达。值得注意的是，衰老并非炎症衰老的唯一原因，因为研究报道了其他促成因素，包括线粒体功能障碍、缺陷的自噬、炎症小体激活、DNA损伤反应的诱导、微生物组组成的改变以及慢性感染如CMV。由于所有这些因素都与细胞衰老相关或是其标志，因此有人提出衰老确实是需要解决的主要问题之一。年龄相关的T细胞变化进一步支持了这一点，这些变化显著损害了其增殖能力，并导致了对病原体和肿瘤的功能失调的免疫反应。从生理学上讲，衰老细胞随着年龄开始积累，当T细胞显示端粒长度缩短，表现出CD57的高表达，并逐渐失去其共刺激分子如CD27和CD28；然而，这种丢失的时间可能差异很大，甚至在慢性感染或病理条件下的年轻人中也会发生。同样重要的是要注意，这种下调并不是一个明确的标志，因为CD27^?/CD28^? T细胞亚群是异质性的，可以表现出多样的功能特性。因此，并非所有CD27^?/CD28^? T细胞都是衰老的，也并非所有衰老的T细胞都必然表现出这种表型。另一方面，在慢性刺激下，如持续感染、衰老或化疗，效应记忆T细胞可以终末分化并失去共刺激分子CD28和CD27。这种表型被描述为T细胞衰老，其特征是增殖减少、免疫功能受损和细胞因子谱改变。它们的积累与全身性炎症、适应性免疫力减弱以及不良临床结果相关，尤其是在老年人和免疫受损个体中。早衰的分子原因被报道是由响应端粒功能障碍而激活p16、p21和p53触发的。值得注意的是，免疫衰老不仅影响T细胞，因为所有免疫成分都容易变得衰老。

免疫衰老的机制

免疫衰老涉及许多免疫细胞类型在免疫器官结构以及细胞和分子水平上的显著变化，影响先天和适应性免疫。

先天免疫变化

中性粒细胞对病原体的吞噬作用及其迁移能力随着年龄增长而显著下降。中性粒细胞向特定感染部位的迁移主要受到年龄增长导致的磷脂酰肌醇3-激酶通路（PI3K）失调的阻碍，该通路负责中性粒细胞在趋化因子结合后的反应。此外，中性粒细胞在抗原刺激后产生活性氧的能力下降，损害了中性粒细胞作为感染主要反应者的能力。此外，由于磷脂相对于胆固醇浓度的增加，中性粒细胞的膜流动性也随着年龄增长而失调。

与中性粒细胞类似，信号通路中观察到的失调是单核细胞和巨噬细胞功能缺陷的原因。因此，巨噬细胞的吞噬能力随着年龄增长而下降。在小鼠中刺激Toll样受体4（TLR4）和在人类中刺激TLR1/TLR2都显示细胞因子如IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生减少。此外，TLR表达的减少与老年小鼠中调节性T细胞（T_Reg）的增加有关。另外，老年巨噬细胞和单核细胞响应除细胞因子和TLR信号之外的炎症刺激的能力也出现下降，例如由于MHC II类分子的下调，老年巨噬细胞的抗原呈递能力下降，这与年轻个体中单核细胞和巨噬细胞响应炎症刺激时这些受体的上调相反。

先天免疫的一个关键组成部分是NK细胞，负责抗肿瘤免疫反应。它们的特点是杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族的上调以及从新生儿到成人抑制性NK Group 2 member A (NKG2A)受体的逐渐下调。然而，随着年龄增长，NK细胞功能失调是通过细胞亚群的表型变化而非受体或信号通路缺陷来看出的。例如，CD56^bright NK细胞（分化程度较低，端粒较长，负责细胞因子产生和免疫调节）向表达与复制性衰老相关的CD57的CD56^dim NK细胞（分化程度更高，端粒较短）的分化是NK细胞衰老的特征。此外，当观察到变化时，细胞毒性激活受体的显著下调损害了抗肿瘤免疫反应，原因是老年人NK细胞上DNAM-1水平的降低。

适应性免疫变化

胸腺退化

负责产生功能性T细胞的主要器官是胸腺。因此，胸腺结构的任何变化都会阻碍T细胞功能，例如胸腺退化，它在免疫细胞比例失调中起着关键作用。胸腺组织由上皮组织和非上皮的血管周围空间（无胸腺生成）组成。在上皮组织中，T细胞前体在胸腺皮质中经历阳性选择，在胸腺髓质中经历阴性选择。胸腺退化导致上皮层逐渐消失，并逐渐被老年胸腺中的非上皮血管周围空间所取代；这导致初始T细胞产量减少和外周晚期分化记忆T细胞数量增加。胸腺髓质上皮细胞中干细胞活性的降低是胸腺退化的原因，并且有研究表明，这种干细胞活性的降低不是衰老的结果，而是由于出生后可持续产生活性T细胞所致。

影响免疫衰老中T细胞的变化

T细胞抗原受体多样性的减少最终导致T细胞稳态的破坏。稳态增殖确保尽管由于胸腺萎缩导致T细胞输出逐渐减少，但绝对T细胞数量几乎保持不变。然而，尽管T细胞数量在整个生命周期中几乎恒定，但研究显示了在免疫衰老背景下T细胞亚群的各种变化，除了初始T细胞的损失外，例如高度分化的CD28^?记忆T细胞或衰老免疫细胞的增加。一些研究记录到，具有初始表型的记忆T细胞随着年龄增长而积累，它们的高水平影响了老年人的免疫功能。另一方面，其他研究补充说，CD4⁺ T细胞的输出和多样性通过稳态机制稳定维持。这可能表明不同的机制参与维持各种T细胞亚群。因此，这些 distinct but complementary 的发现强调了免疫衰老的复杂性，并使得难以确定一个单一的具体原因，特别是因为免疫衰老似乎源于免疫系统不同组成部分的多重损伤。

在老年个体中，T细胞缺陷的另一个突出因素是表面蛋白表达水平的变化。事实上，特定细胞表面蛋白的表达谱有助于识别衰老的T细胞。例如，CD28的丢失，这是初始T细胞激活和抗原呈递中最重要的共刺激受体，已被定义为T细胞衰老的标志之一。研究表明，CD28在T细胞上的表达水平与来自老年人的T细胞周期持续时间相关。这表明在接触抗原后，CD4⁺CD28^? T细胞的增殖显著延迟，这可能是免疫反应不良的一个原因。此外，CD4⁺CD28^? T细胞或记忆T细胞通过触发不适当的免疫反应，促进自身免疫性疾病中的慢性炎症。尽管CD28丢失的机制尚未完全了解，但研究表明TNF-α可以抑制转录并因此改变CD28表达。由于CD28的丢失并非 exclusively 与T细胞衰老相关，也可能发生在向效应记忆和终末分化T细胞的分化过程中，它不能作为衰老的独特标志，因此应与其他标志一起评估。另一个在促进T细胞进展中发现的初始T细胞上的共刺激分子是CD27，如果不表达，它可以帮助识别衰老的T细胞。此外，CD57、Tim-3、KLRG-1和CD45RA都是被认为在高度表达时与T细胞衰老有关的免疫生物标志物。例如，CD8⁺CD28^?CD57⁺ T细胞，通常被认为是终末分化的标志，缺乏在细胞毒性反应中增殖的能力，并呈现衰老的特征。

B细胞功能障碍和体液免疫随年龄下降

长效保护性抗体的唯一生产者和感染或疫苗接种后免疫记忆的发展者是B细胞，特别是来源于B细胞的浆细胞；因此，任何阻碍B细胞正常功能的因素都会影响机体启动初次或再次免疫反应的能力。免疫衰老代表了这种阻碍；它是B细胞区室重塑的原因。这种与年龄相关的免疫细胞B细胞区室的重塑主要是由造血祖细胞群体中命运选择的失调引起的。这些祖细胞显示MAPK活性增加，导致转录因子E47的转换失调，影响进一步的谱系进展。对老年小鼠的研究显示，B细胞群体中E47 mRNA的降解速率显著增加。此外，成熟脾脏B细胞的转换率也随着年龄增长而下降，这与E47相关的结果相关。因此，B细胞输出减少以及胸腺B细胞中自身免疫调节器和抗原基因的下调显著负面影响了个体对病原体的体液免疫。

衰老细胞中PD-1/PD-L1上调：一种免疫逃避机制和一个治疗干预靶点

程序性死亡配体1（PD-L1）是一种关键的免疫检查点分子，它与T细胞上的PD-1相互作用，抑制其激活和增殖。在细胞衰老和衰老过程中，PD-L1表达在各种免疫和非免疫细胞中经常上调，包括抗原呈递细胞、上皮细胞甚至衰老的肿瘤细胞。这种上调使得衰老细胞能够逃避免疫清除，导致其积累，并促进慢性炎症和衰老中常见的免疫功能障碍，这种现象与免疫衰老有关。SASP富含细胞因子如IL-6和IFN-γ，通过激活JAK/STAT和NF-κB通路进一步驱动PD-L1表达。此外，衰老细胞中持续的DNA损伤和ATM/ATR通路的激活已被证明可增强PD-L1转录。PD-L1表达升高导致T细胞耗竭，抑制细胞毒性免疫反应，并削弱衰老和癌症环境中的免疫监视，使其成为连接细胞衰老与免疫功能受损的核心免疫检查点。因此，PD-1/PD-L1通路代表了一个非常重要的抑制性检查点轴，它抑制T细胞激活并可以上调多种免疫反应。事实上，PD-L1蛋白与T细胞上PD-1受体的结合主要抑制了T细胞受体（TCR）信号通路的激活，从而抑制了CD4⁺和CD8⁺ T细胞的细胞因子产生。这导致衰老细胞逃避免疫清除，使得SASP持续更长时间，导致慢性炎症、组织功能障碍和年龄相关疾病。出现的疾病不仅与CD4⁺和CD8⁺ T细胞数量和功能的显著下降有关，还与B、NK、DC和组织巨噬细胞的活性有关。总之，这些发现表明，在衰老和年龄相关疾病中增强的PD-1/PD-L1信号通路值得进一步研究，以探索靶向PD-L1/PD-1轴治疗所产生疾病的潜力。事实上，已知PD-L1蛋白的表达在老年组织和衰老细胞中 robustly 增加；因此，尝试靶向过表达PD-L1的细胞可能会恢复组织稳态。例如，给自然衰老的小鼠施用PD-L1抗体，以依赖于激活的CD8⁺ T细胞的方式，减少了体内p16⁺细胞的总数以及PD-L1⁺群体，改善了各种衰老相关表型。同样的基于抗体的策略被证明能有效消除PD-L1和p16阳性细胞，从而改善对衰老细胞的免疫监视并 ameliorate 衰老相关炎症。另一项研究发现，肿瘤来源的细胞外囊泡（tEVs）可以通过PD-L1（tEVs中的关键成分）诱导T细胞衰老和抑制。有趣的是，在肿瘤中抑制EV合成在体外和体内避免了tEV介导的T细胞衰老。另一项研究显示，SASP的一个组成部分（IL-8）促进间充质祖细胞衰老和肺组织中PD-L1表达，导致免疫逃避和肺纤维化进展。在这种情况下，破坏PD-1/PD-L1相互作用可能是限制纤维化进展的一种方式。最近，研究表明抗PD-L1免疫检查点抑制改善了DCs疫苗疗法。总的来说，这些发现表明免疫检查点阻断可能是多种疾病的有前途的策略，包括抗衰老疗法。

破译和靶向免疫衰老的创新方法

理解调控免疫衰老的复杂网络对于提出新的治疗途径至关重要。多组学技术的新兴整合应用通过识别免疫衰老的关键生物标志物和治疗靶点，以及阐明其表达背后的机制，促进了这种方法。

多组学方法和新视野

多组学技术的整合重塑了我们对免疫衰老的理解。通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和其他高通量技术，多组学方法提供了驱动免疫衰老的复杂调控网络的整体视角。虽然转录组和表观基因组分析揭示了新的免疫衰老标志物，但蛋白质组学有助于分析SASP成分和免疫耗竭标志物。例如，一项使用人类T细胞表观基因组分析的研究证实了随着年龄增长初始T细胞的丢失和记忆T细胞的积累。作者应用了 Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing (ATAC-seq) 和 RNA-seq 于人类CD8⁺ T细胞，并证明衰老降低了启动子染色质可及性，特别是在核呼吸因子1（NRF1）结合位点，导致初始T细胞中呼吸链基因的转录减少。这突出了线粒体功能受损的机制，并强调了驱动年龄相关免疫衰老的基因表达变化。

除了第8.3节讨论的生物标志物识别之外，多组学方法还在识别免疫衰老的治疗靶点方面显示出潜力。例如，上述研究将NRF1和BATF调控的通路确定为延迟CD8⁺ T细胞衰老的候选靶点。有趣的是，基于组学的研究不仅推进了我们对免疫衰老的机制理解，还为建立免疫衰老研究数据库提供了坚实的基础，这些数据库作为探索免疫衰老与年龄相关健康结果之间复杂关系的综合资源。

网络药理学在解码免疫衰老机制和靶点中的作用

网络药理学是一种系统级研究技术，它结合多组学数据、生物信息学和药理学证据来揭示药物、靶点和生物通路之间复杂的相互作用。这种策略已在非免疫衰老背景中进行探索，并且对于像免疫衰老这样众多信号级联和细胞过程重叠的情况特别有价值。一项研究应用网络药理学结合分子对接来揭示光果甘草（Glycyrrhiza glabra (Liquorice)）中的生物活性化合物如何调节衰老。发现关键分子如4′-O-methylglabridin和glycyrrhisoflavanone能激活关键的抗衰老通路，从而为传统植物化学物质如何对抗衰老方面提供了机制框架。另一项研究调查了 senolytic 和 senomorphic 药物在衰老相关炎症状态中的作用，利用网络药理学绘制这些化合物与衰老中涉及的信号通路之间的相互作用图。这种整合方法展示了计算方法如何识别潜在的治疗化合物及其对衰老细胞的多靶点效应。另一项研究中，网络药理学和机器学习识别出714种具有潜在衰老治疗活性的化合物，其中270种表现出理想的药物化学特性。有趣的是，类黄酮是最丰富的化合物类别，其中18种从未被报道为senotherapeutics。这些发现突显了这些方法在识别成本效益高且时间限制的药物候选物方面的鲁棒性和高通量能力。因此，桦木酸被描述为一种有效的抗衰老化合物，可能通过调节SITR1–p53通路实现。另一项研究利用网络药理学和分子对接探索了桔梗（Platycodon grandiflorus）（一种传统中药）的活性成分及其潜在的抗衰老机制。该研究揭示了桔梗的7种活性成分，以及通过多种通路（如雌激素信号通路、脂质和动脉粥样硬化通路以及凋亡通路）与衰老相关的2906个潜在靶点。总的来说，这种网络分析不仅突出了驱动衰老的关键分子枢纽，还作为一个动态平台，不断提出新的药物候选物。

免疫衰老的临床意义

免疫衰老后免疫器官结构的畸变和变化，以及先天和适应性免疫的功能障碍，引起 several complications and diseases such as impaired vaccination responses, increased susceptibility to infection, chronic inflammation and age-related diseases。这些疾病不仅源于免疫系统功能的下降，也部分由非免疫衰老细胞的积累引起。

感染易感性增加

在老年个体中，免疫系统的功能下降，导致对感染的反应效率低下。事实上，先天免疫是身体对抗感染的第一道防线。随着年龄增长，先天免疫细胞如巨噬细胞和DC的数量和功能会下降，如前所述。这导致抗原呈递和处理失败，而这对于启动免疫反应至关重要。此外，当感染无法被先天免疫阻止时，适应性免疫必须减轻感染。事实上，适应性免疫主要由T细胞和B细胞介导。

免疫衰老导致胸腺（T细胞成熟的场所）退化，导致初始T细胞输出减少。因此，T细胞受体库减少，限制了对新抗原的反应。此外，关于病毒感染，CD8⁺细胞毒性T细胞表现出活性降低，对抗感染的效果较差。这损害了细胞介导免疫的效率。

几项研究还表明，衰老影响B细胞的功能；这导致抗体产量降低和低亲和力抗体的产生。这损害了体液免疫的效率。

此外，衰老导致炎症衰老（Inflammaging），其特征是高水平的促炎细胞因子，导致持续炎症，从而对细胞和组织造成损害。衰老还与1型干扰素产生减少有关。这些干扰素对于激活某些免疫细胞如NK和DC很重要，因此这些细胞的失活导致病原体清除效率低下。最后，免疫衰老导致炎症衰老，并严重影响老年人的先天和适应性免疫，从而导致对感染的易感性增加。

因此，由于免疫缺陷，老年人更容易患传染病，如肺炎、流感和COVID-19。事实上，研究表明，在美国65岁以上成年人中肺炎的感染频率是45岁以下成年人的四倍多。类似地，住院率与研究群体的年龄成正比，肺炎是老年人中最常见的并发症形式之一。此外，研究表明，90%由流感引起的死亡发生在老年人群，流感是美国65岁以上人群的第八大最常见死因。类似地，老年人对COVID-19的易感性更高。例如，研究表明，80%的COVID-19死亡发生在65岁以上的人群中，而对于80岁以上的人，死亡率可高达50%。由于免疫衰老导致老年人免疫系统有效应对感染的能力下降，对他们的生命构成了严重威胁。除了免疫衰老，非免疫衰老细胞的积累通过不同机制加剧了感染易感性。例如，慢性SASP使造血向功能失调的髓系细胞倾斜，损害抗原呈递，并破坏协调的先天/适应性反应，使宿主控制病原体的速度变慢。这种SASP还可以重塑I-III型干扰素通路，从而减少早期的细胞内在防御机制。SASP中存在的蛋白酶重塑ECM并松弛上皮或内皮屏障，促进病原体进入和传播。总之，这些研究表明，无论是影响免疫细胞还是非免疫细胞，衰老都通过多种机制增加了对感染的易感性。

疫苗接种效力下降

先天和适应性免疫系统都经历与年龄相关的异常，导致疫苗接种后免疫反应效率低下。事实上，研究表明，灭活流感疫苗在70%–90%的年轻成年人中有效预防疾病，但这种效力在老年人中显著下降至30%–50%。进一步的研究估计，每年50%–70%由流感引起的住院影响65岁以上的成年人，70%–90%由流感引起的死亡发生在这个同一年龄组。因此，多种原因可能引发这种疫苗效力下降。事实上，研究表明，老年人在流感疫苗接种后细胞增殖减少和T细胞激活不完全与衰老相关的共刺激受体CD8表达下降有关。此外，研究显示，与中年和年轻人相比，老年人疫苗诱导的中和抗体减少。事实上，T细胞记忆反应减少、增殖能力丧失、TCR多样性和功能下降是疫苗效力降低的关键因素。此外，研究表明，与T细胞类似，循环中初始B细胞池存在年龄依赖性减少，并且晚期记忆B细胞积累。这导致B细胞库 skewed 和可用于响应新抗原的克隆数量有限。B细胞的功能显著受年龄影响，例如增殖能力降低和遇到抗原后分化为浆细胞的能力受损。研究还表明，衰老的B细胞分泌促炎细胞因子，影响年龄相关慢性炎症的发展和免疫系统的失调。此外，mRNA疫苗引发的T细胞反应 heavily 受年龄影响。事实上，新发现表明，66岁以上成年人的总体 Spike-specific T细胞反应显著低于年轻人。因此，66岁以上个体中对疫苗无