综述：Grzybowski泛发性 eruptive 角化棘皮瘤（GEKA）的初级与次级分型：治疗、临床特征与预后的新视角

本综述系统回顾了1950-2024年间Grzybowski泛发性 eruptive 角化棘皮瘤（GEKA）的64例病例，创新性地提出并验证了GEKA的二元分类法：原发性（病因不明）与继发性（继发于恶性肿瘤、系统性疾病或其他合并症）。文章详细分析了两类GEKA在临床表现、合并症、并发症、治疗反应及预后上的显著差异，指出原发性GEKA瘙痒更显著、并发症更多且治疗抵抗性更强，而继发性GEKA在治疗原发病后皮损反应更好。作者推荐将口服维A酸类药物作为原发性GEKA的一线治疗，并为继发性GEKA的临床管理提供了基于证据的治疗策略。

　　

ABSTRACT

Grzybowski's generalized eruptive keratoacanthoma (GEKA) 是一种罕见的角化棘皮瘤（KA）变体，其特征是出现数百至数千个皮损，并伴有瘙痒、粘膜受累和合并症。我们的目的是分析GEKA的临床表现、相关合并症、治疗策略和结局。我们遵循系统评价和Meta分析报告指南（PRISMA），对1950年至2024年间所有已发表的病例进行了文献回顾。共筛选了143篇文章，纳入58篇，得出64个病例。其中24例与严重合并症相关，而40例则没有。无相关疾病的病例更可能表现出较差的预后、更大的治疗抵抗性和独特的临床特征。相比之下，与恶性肿瘤、系统性疾病或其他合并症相关的病例往往显示出更好的治疗反应和更少的并发症。瘙痒仍然是两组中的主要症状，皮损形态相似。GEKA的罕见性导致文献匮乏。报告偏倚和有限病例可能导致普适性降低。基于我们的回顾，并考虑到临床表现、人口统计学、相关合并症、并发症和预后的差异，GEKA可被分类为原发性或继发于恶性肿瘤、系统性疾病或其他合并症，鼓励临床医生在评估和治疗中对潜在诱因保持高度怀疑。

Abbreviations

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  GEKA: Grzybowski's generalized eruptive keratoacanthoma

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  HPV: human papillomavirus

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  KA: keratoacanthoma

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  PRISMA: Preferred Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

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  TTD: time to diagnosis

1 Introduction

角化棘皮瘤（KA）是一种常见的皮肤肿瘤，通常表现为孤立性皮损。然而，多发性KA可在短时间内同时出现。已描述了三种变体：Grzybowski型、Ferguson-Smith型和Witten and Zak型。目前，这些变体在文献中尚无明确的病因学描述，尽管已观察到与其他慢性疾病和肿瘤的关联。

Grzybowski泛发性 eruptive 角化棘皮瘤（GEKA）是一种罕见的多发性KA变体，主要影响皮肤和粘膜。它于1950年首次在一名57岁男性中被描述，该患者最初出现单个皮损，后发展为全身性爆发的小的、增大的丘疹性肿瘤，中心有脐凹，4-8个月后发生坏死并留下疤痕。

自那时起，另外63例病例被报道和发表。此外，2014年发表了一篇提出诊断和治疗标准的综述，展示了该疾病特有的独特特征和过程。本研究旨在评估当前已发表的GEKA病例，提出并验证基于其与主要合并症关联的新临床分类，并描述临床特征、疾病并发症和治疗反应。

2 Materials and Methods

在PubMed中检索了1950年至2024年12月15日期间发表的与GEKA相关的文章。研究选择遵循系统评价和Meta分析报告指南（PRISMA）；因此，所有文章都经历了基于标题/摘要筛选和全文审查的两阶段筛选。纳入标准包括所有符合GEKA（特别是Grzybowski型）诊断标准的已发表病例报告和病例系列，无论文章原始语言如何。总共筛选了143篇文章，纳入58篇，得出64名患者。收集了变量，包括人口统计学、病史、GEKA从基线到随访的演变、治疗过程、推测原因和组织病理学报告/图像。

GEKA被定义为原发性：当在GEKA诊断之前、期间或之后，原作者未识别或报告任何已知的致病因子或合并症时。继发性GEKA被分类为任何在患有具有严重系统影响的慢性医学状况的情况下出现的GEKA诊断。

3 Results

3.1 Clinical Features and Diagnostic Criteria

在所有GEKA病例中，常见的临床标准包括：突然出现数百至数千个快速生长的滤泡性皮损，范围从1-3毫米的丘疹到10-12毫米的圆顶状结节，中心有角化栓和脐凹（对于超过5毫米的皮损）。一些病例出现较大的皮损，模拟孤立性KA。皮损可融合并出现同形反应。这些皮损的多尺寸性在7个原发性GEKA病例和3个继发性GEKA病例中被描述。临床进展相当迅速，KA在第一个皮损出现后数周至数月内爆发。瘙痒通常存在。面部受累常见，导致面具样面容和睑外翻。口腔粘膜也常受累。这些病例的组织病理学发现与孤立性角化棘皮瘤相似。此外，GEKA的诊断标准要求组织病理学上与孤立性角化棘皮瘤相似。

3个原发性GEKA病例被描述为形成融合性斑块。一例表现为由丘疹形成的斑块，另一例由结节形成，第三例则具有各种尺寸的可变形态。另外两例原发性GEKA表现为红斑背景上的角化棘皮瘤。这些临床特征（融合性皮损和背景红斑）在继发性GEKA病例中缺失。

3.2 Pathogenesis

GEKA与各种合并症有关，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、肾衰竭、未控制的高血压、梅毒、贫血等。此外，有几种药物与GEKA相关，包括来氟米特、索拉非尼和纳武利尤单抗。化学、创伤、病毒和免疫学病因也已被提出。已提出与恶性肿瘤的关联，但病例稀少阻碍了任何统计关联的发现。

大约三分之一的GEKA病例报道于患有严重合并症的患者，并在他们被诊断出 respective 合并症之后发展为GEKA。9例有恶性肿瘤史，7例有自身免疫性疾病，8例有高血压，6例有严重肾功能损害，1例有严重抑郁症，1例有病态肥胖，1例有酒精性肝肝硬化，1例有缺血性心脏病。

鉴于文献中报道的多种合并症，很难确定病因是与疾病本身有关，还是与病理相关的治疗有关。

3.3 Patient Demographics

总共从PubMed数据库中提取了64个病例，其中40名患者被发现仅有轻微或无合并症，而24名患者被发现患有严重合并症，比例约为2:1。诊断为GEKA的患者平均年龄为59.37岁，绝大多数患者就诊年龄在46至71岁之间（范围：23-94岁）。绝大多数患者为白种人（n=59, 92%），其余为亚洲裔（n=3, 5%）和非洲裔（n=2, 3%）。观察到女性占优势，比例为3:2，38例为女性，26例为男性。未观察到与吸烟的相关性。

原发性GEKA组的平均年龄为60岁，包括38名白种人患者、1名亚洲患者和1名黑人患者。仅在三例病例中提及吸烟史。八名患者被描述有显著的紫外线暴露。四例病例先前被诊断患有皮肤癌：两例为鳞状细胞癌，一例为基底细胞癌，一例未明确。单例病例在GEKA发生前8-10周患有带状疱疹。其他病例未报告感染。

继发性GEKA组的平均年龄为57.5岁，包括21名白种人患者、两名亚洲患者和一名黑人患者。未提及吸烟史，也未描述有显著日光暴露。无既往皮肤癌报告。描述了两例皮损中存在人乳头瘤病毒（HPV）的病例；然而，其他病例可能未进行检测。

3.4 Initial Presentation and Symptoms

原发性GEKA病例的初始临床体征是发疹性丘疹、结节或各种尺寸的肿瘤（n=14, 35%）、瘙痒（n=7, 17.5%）、发疹性丘疹（n=6, 15%）和孤立性肿瘤（n=2, 5%）。对于继发性GEKA病例，瘙痒是最常见的首发体征（n=7, 29%），其次是各种尺寸的发疹性皮损（n=5, 21%）、丘疹性发疹性肿瘤（n=2, 8%）和孤立性肿瘤（n=2, 8%）。这两种亚型之间的临床表现未见显著差异。

原发性GEKA的平均诊断时间（TTD）为1.83年，继发性GEKA为1.25年，其差异基于初始体征。具有各种尺寸发疹性肿瘤的病例，两种变体的平均TTD为3.93年，而以瘙痒为首发体征的病例平均TTD为1.02年（p=0.021）。具有1-3毫米丘疹的病例平均TTD为0.64年，但由于样本量小，与瘙痒病例（p=0.346）或较大发疹性肿瘤病例（p=0.075）相比，TTD无统计学显著差异。

瘙痒是伴随GEKA的主要症状。原发性GEKA病例报告了较高的瘙痒发生率（n=30, 75%），其中仅六例（15%）被认为是严重的。大多数报告瘙痒的病例表现为发疹性丘疹或肿瘤（n=18, 60%）。对于继发性GEKA，瘙痒描述较少见（n=10, 42%），仅一例被认为是严重的。瘙痒在原发性GEKA中比在继发性GEKA中显著更常见（p=0.008），但有趣的是，继发性GEKA最常见的首发体征是瘙痒（n=7, 70%），随后才出现皮损。仅一例继发性GEKA以发疹性丘疹或肿瘤作为初始临床体征，证明了原发性（发疹性皮损）和继发性（瘙痒）GEKA在表现上存在统计学显著差异（p=0.024，Fisher精确检验）。

3.5 Histopathology

GEKA皮损的组织病理学被描述为与孤立性AK相似，包括中心角蛋白填充的火山口、棘皮症、玻璃样嗜酸性透明角质细胞、具有中心角化的角珠和表皮领（支撑）。炎症细胞通常大量存在，淋巴细胞和组织细胞通常存在。较小的丘疹可能呈现非典型特征，与初期的KA一致，如果未对成熟皮损进行活检，可能会造成诊断挑战。在治疗下进行的活检，即使治疗无效，也可能导致假阴性结果，因为病理学家可能无法将皮损识别为角化棘皮瘤。也有报道与肥厚性扁平苔藓组织病理学重叠。

3.6 Complications

GEKA描述了四种主要并发症：睑外翻、面具样面容、疤痕和口腔受累。据报道，睑外翻甚至导致GEKA患者失明。睑外翻在原发性（n=24, 60%）比在继发性（n=6, 25%）GEKA中更常见（p=0.007）。“面具征”是由于严重的面部毁容所致，在两种形式的GEKA中发生率相似（n=8, 20%），（n=5, 21%）。KA消退后的疤痕很常见，并且在原发性（n=15, 37.5%）比在继发性（n=3, 13%）GEKA中更普遍（p=0.038）。口腔粘膜受累影响原发性（n=20, 50%）和继发性（n=9, 38%）形式，但无统计学显著性。

原发性GEKA患者比继发性GEKA患者有更多的并发症。此外，在40%的原发性GEKA病例中观察到一种以上并发症，而在继发性GEKA病例中为25%（p=0.222）；27.5%的原发性GEKA病例存在单一并发症，而继发性GEKA病例为13%。无并发症的疾病过程在原发性GEKA（n=13, 32.5%）中比在继发性GEKA病例（n=15, 65%）中较少见（p=0.019）。

3.7 Treatment Options and Resolution

目前推荐的治疗包括口服维A酸类药物作为一线治疗，其次是甲氨蝶呤和环磷酰胺，分别作为二线和三线治疗。文献中使用的其他疗法包括氨基蝶呤、西咪替丁、羟氯喹和西米普利单抗。局部治疗也已被提出，成功率不一。放疗用于两名患者未成功。

治疗结果缺失两例原发性GEKA和三例继发性GEKA。从剩余的病例池中，原发性GEKA患者达到完全缓解的比例为18%，部分缓解为18%，无反应为63%。在继发性GEKA中，43%的患者达到完全缓解（p=0.043），43%达到部分缓解（p=0.043），14%无缓解（p<0.001）。有趣的是，据报道原发性GEKA对阿维A酸和异维A酸的反应显著优于其他报道的治疗选择（p=0.034）。对于继发性GEKA，最好的治疗结果可以通过治疗潜在合并症来实现。在开始治疗潜在合并症后，GEKA的皮肤皮损对全身和局部（4/5病例）疗法有反应。

4 Discussion

在我们的综述中，我们观察到两种不同形式的GEKA：原发性/特发性GEKA或继发性GEKA（继发于恶性肿瘤、系统性疾病或其他合并症）。这些不同的表现包括不同的临床表现、结局和治疗。历史上，GEKA被假设由各种临床实体触发，主要假设是病毒触发。然而，当前的研究和已发表的病例并不支持该假设。先前的研究显示了与恶性肿瘤的关联，但相关性被认为太弱，并被后续作者放弃。我们的假设是，大多数GEKA病例的病因仍然未知，可能具有免疫学或遗传起源。继发性病例似乎与其触发疾病密切相关，并对潜在合并症的治疗有反应。

当特别考虑头颈部区域时，我们认为原发性和继发性GEKA两种形式都会导致显著的发病率和生活质量损害，患有原发性GEKA的患者面临严重并发症的风险更高。

在三例无反应的病例中，一例拒绝全身治疗，因为她认为治疗导致了疾病；一例因恶性肿瘤并发症在全身治疗开始一周后死亡；一例仅接受局部5-氟尿嘧啶治疗。

所有9例有恶性肿瘤史的病例都是在初次诊断之后发展为GEKA。

目前尚不清楚继发性GEKA是由治疗初始合并症所涉及的药物触发，还是直接与合并症本身相关。已发表了五例具有治疗关联的继发性GEKA病例，但目前尚无法就因果关系得出明确答案。

文献报道了GEKA的多种治疗选择，如结果部分所述；然而，阿维A酸和异维A酸在文献中对原发性GEKA最有效。环磷酰胺通常用作原发性GEKA的三线治疗，可考虑使用西咪替尼等替代疗法。

对于继发性GEKA，可开始局部使用5-氟尿嘧啶作为一线治疗。维A酸类药物应被视为二线治疗，甲氨蝶呤作为三线治疗。根据合并症情况，环孢素可用于难治性病例。依曲替酯虽然在几个已发表的病例中使用，但却是报道中疗效最差的维A酸类药物。

5 Limitations

由于疾病罕见性，所有报道的病例均被纳入。报道的数据在病例间不一致；因此，尽可能纳入所有相关数据以减少偏倚。

6 Conclusion

GEKA是一种罕见疾病，被认为具有可变结局。诊断主要是临床性的，通常使用组织病理学确认进行评估。我们提出将GEKA分为原发性和继发性，根据潜在合并症的存在、临床表现、并发症和治疗反应来区分。对于原发性GEKA，应考虑将全身性异维A酸治疗作为一线治疗。继发性GEKA的主要治疗目标应是治疗潜在合并症，而皮肤皮损可能对局部5-氟尿嘧啶有反应。

鉴于GEKA的罕见性和报告的可变性，前瞻性数据收集和标准化病例报告至关重要。这些实体的发病机制仍不清楚，应着手研究该疾病发展的遗传贡献。对于继发性GEKA，未来的研究可以探究系统合并症的触发因素以及在治疗这些合并症后的治疗反应。