YY1上调MTHFD2通过调控LRRK2驱动非小细胞肺癌进展的机制研究

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）中MTHFD2异常高表达及其促癌机制展开探索。研究人员通过体内外实验证实，转录因子YY1直接激活MTHFD2转录，MTHFD2通过与LRRK2相互作用调控其表达，进而促进NSCLC细胞增殖、迁移并抑制凋亡。该研究首次揭示YY1/MTHFD2/LRRK2信号轴在NSCLC中的关键作用，为靶向治疗提供新思路。

　　

线粒体叶酸酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环水解酶2（Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/cyclohydrolase 2, MTHFD2）被发现在非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）发展中广泛参与。本研究进一步探索了增强MTHFD2表达的分子机制及其如何推动NSCLC进展。通过细胞活力检测和集落形成实验评估细胞生长，流式细胞术检测细胞凋亡，Transwell和小室愈合实验评估迁移与侵袭能力。采用定量PCR（qPCR）、免疫印迹（immunoblotting）和免疫组织化学（immunohistochemistry）进行表达分析。YY1（Yin Yang 1）与MTHFD2的调控关系通过荧光素酶报告基因和染色质免疫沉淀（ChIP）实验验证，MTHFD2与富亮氨酸重复激酶2（Leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2）的相互作用则通过共免疫沉淀（Co-IP）实验证实。

结果显示，MTHFD2在人类NSCLC肿瘤组织和细胞系中表达升高。在A549和H322 NSCLC细胞中，MTHFD2被确认为恶性表型（如增殖、迁移和抗凋亡）的驱动因子。体内实验表明，敲低MTHFD2可抑制A549异种移植瘤的生长。机制上，YY1增强了MTHFD2的转录活性，并通过上调MTHFD2表达来调控NSCLC细胞的体外表型。进一步研究发现，MTHFD2与LRRK2直接相互作用，并调节LRRK2的表达水平。MTHFD2通过靶向LRRK2改变NSCLC细胞的体外表型和体内生长。本研究首次揭示了YY1/MTHFD2/LRRK2信号级联在NSCLC中的促癌作用，为开发新的治疗策略提供了理论依据。