奥利普酶α长期酶替代疗法治疗儿童及青少年酸性鞘磷脂酶缺乏症的安全性与临床结局：4-8年随访研究

本刊推荐：这项开放标签长期研究首次证实，奥利普酶α（olipudase alfa）酶替代疗法可显著改善酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）患儿的多系统病变。治疗4-8年后，患者肝脾体积平均减少59.8%-78%，肺一氧化碳弥散量（DLCO）提升53.7%，生长迟缓（身高Z值≤-2）完全逆转，血脂谱及肝功能恢复正常。安全性良好，严重不良事件发生率低，为儿童慢性ASMD提供了首个疾病修正治疗方案。

　　

1 引言

酸性鞘磷脂酶缺乏症（Acid sphingomyelinase deficiency, ASMD）是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体贮积病，由SMPD1基因突变导致酸性鞘磷脂酶（ASM）活性缺陷，引起鞘磷脂在全身组织细胞中异常蓄积。根据神经系统受累程度和病程进展速度，ASMD可分为三种亚型：A型（急性神经内脏型）、B型（慢性内脏型）和A/B型（慢性神经内脏型）。其中B型和A/B型统称为慢性ASMD，以进行性肝脾肿大、间质性肺病、血脂异常、生长迟缓和血小板减少为主要特征。

奥利普酶α（olipudase alfa）是一种重组人酸性鞘磷脂酶替代疗法（ERT），于2022年获批用于成人和儿童非中枢神经系统表现的ASMD治疗，是该疾病首个针对病因的特异性药物。其作用机制是通过外源性补充功能性ASM酶，催化鞘磷脂分解为神经酰胺和磷酸胆碱，从而减少组织中的底物蓄积。临床前及早期临床研究证实，该药可显著降低血浆中鞘磷脂代谢标志物——溶血性鞘磷脂（lyso-sphingomyelin）和壳三糖苷酶（chitotriosidase）水平，并改善脏器体积和功能。

此前一项开放标签单臂研究（ASCEND-Peds）已证实儿童患者接受1-2年奥利普酶α治疗的有效性和安全性。本文报道该试验的长期扩展研究结果，对20例儿童及青少年患者进行为期4至8年的随访，全面评估长期酶替代治疗的临床效益与安全性。

2 研究方法

2.1 研究设计与受试者

本研究纳入20例年龄1.5–17.5岁的慢性ASMD（B型或A/B型）患者，均已完成ASCEND-Peds核心研究（NCT02292654）。入组标准包括经基因确诊的ASMD、脾体积≥5倍正常值（MN）、身高Z值≤-1。所有患者转入长期扩展研究（NCT02004704）继续接受治疗，中位治疗时间6.1±1.3年。研究方案经各中心伦理委员会批准，患者或其监护人签署知情同意书。

2.2 给药方案

奥利普酶α以3 mg/kg为目标维持剂量，每2周静脉输注一次。初始剂量 escalatio n阶段持续至少16周，逐步递增至目标剂量，以降低鞘磷脂快速降解所致不良反应风险。符合条件的患者可选择家庭输注，其中70%的患者在研究中后期转为家庭给药。

2.3 评价指标

主要疗效终点包括：

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  生物标志物：血浆溶血性鞘磷脂（μg/L）和壳三糖苷酶活性（μmol/L/h）；

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  脏器体积：通过MRI计算肝、脾体积与体重百分比（正常脾体积0.2%，肝体积2.5%），按>15 MN（重度）、5–15 MN（中度）、≤5 MN（轻度/正常）分级；

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  肺功能：血红蛋白校正的一氧化碳弥散量（DL_CO）占预计值百分比，高分辨率CT（HRCT）评估间质性肺病（ILD）和毛玻璃样变（GGA）评分；

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  代谢与生长指标：血小板计数、肝酶（AST/ALT）、血脂谱（总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）、身高Z值及骨龄延迟情况。

安全性终点包括不良事件（AE）、输注相关反应（IARs）、严重不良事件（SAE）及抗药物抗体（ADA）产生情况。

2.4 统计分析

连续变量采用均值±标准差描述，分类变量以频数和百分比表示。疗效终点采用协方差分析（ANCOVA）模型，以基线值为协变量计算最小二乘均值变化及95%置信区间。

3 研究结果

3.1 基线特征

所有20例患者完成全程研究，其中男性10例、女性10例，以白种人为主。基线时所有患者存在脾肿大（体积19.0±8.8 MN）和肝肿大（2.7±0.7 MN），10例（50%）符合矮小症标准（身高Z值≤-2），15例（75%）存在血小板减少（<150×10⁹/L）。

3.2 治疗依从性与暴露

治疗依从率达96%，14例患者接受家庭输注。4例患者因COVID-19疫情、不良反应或静脉通路问题曾中断输注，但均恢复治疗。

3.3 疗效结果

3.3.1 生物标志物

血浆溶血性鞘磷脂基线水平>60倍正常上限（ULN），治疗9个月后降至86.7±76.2 μg/L（ULN=10 μg/L）；壳三糖苷酶活性基线>6倍ULN，33个月后降至156±92 μmol/L/h（ULN=180 μmol/L/h），趋于正常。

3.3.2 肝脾体积与血液学指标

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  脾体积：从19.0±8.8 MN降至4.6±1.8 MN（降幅74.8±1.2%），全部患者转为轻度或中度肿大；

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  肝体积：从2.7±0.7 MN降至1.0±0.2 MN（降幅59.8±1.5%），19例转为正常或轻度肿大；

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  血小板计数：从137.7±62.3×10⁹/L升至182.5±70.6×10⁹/L，血小板减少者比例从75%降至35%；

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  肝酶：AST和ALT在治疗6–12个月内恢复正常，长期保持稳定。

3.3.3 肺功能

9例可评估DL_CO的患者中，基线平均值为54.8±14.2%（中度受损），末次评估时升至78.3±14.7%（轻度受损），增幅53.7±6.5%。HRCT评分显示，毛玻璃样变和间质性肺病评分从基线轻度/中度降至无可察觉或轻度病变。

3.3.4 血脂谱

所有atherogenic脂质指标（总胆固醇、LDL-C、甘油三酯）在6个月内恢复正常；HDL-C从16.9±6.1 mg/dL升至45.4±7.4 mg/dL（增幅206±13%），突破正常下限（45 mg/dL）。

3.3.5 生长情况

身高Z值从基线-2.14±0.84改善至-0.37±0.62，所有患者脱离矮小症范围（Z值>-2）。骨龄延迟从24.3±18.4个月缩小至6.4±19.5个月（12例<18岁患者亚组），4例进入成年期的患者达到完全骨骼成熟。

3.4 安全性

共记录1794例次不良事件，99.4%为轻度（88%）或中度（11%），仅0.6%为重度。164例次（9%）与药物相关，最常见为发热（45%）、荨麻疹（40%）、呕吐（35%）和头痛（25%）。输注相关反应（IARs）多发生于治疗前6个月，随治疗时间延长显著减少。4例患者报告7例次严重不良事件（均为IARs或超敏反应），经对症处理后完全缓解。14例患者产生抗药抗体，但无一例中和抗体，且未影响疗效。

4 讨论

本研究首次证实奥利普酶α长期治疗儿童慢性ASMD的持久效益与良好安全性。治疗4–8年后，患者肝脾体积显著缩小、肺功能改善、血脂和肝功能恢复正常、生长迟缓逆转，且疗效随治疗时间延长进一步巩固或提升。这一结果与疾病生物标志物（溶血性鞘磷脂和壳三糖苷酶）的持续下降相吻合，印证了药物对鞘磷脂代谢途径的根本性调控。

尤其值得注意的是，儿童期是ASMD多系统病变快速进展的阶段，未经治疗者脏器肿大、肺纤维化、生长落后等问题随年龄增长持续恶化。早期干预可有效延缓疾病进程，改善长期预后。本研究中，家庭输注模式的引入显著提升治疗依从性和患者生活质量，为罕见病长期管理提供新范式。

安全性方面，奥利普酶α的不良反应以轻度IARs为主，且多集中于治疗初期，说明剂量递增方案有效控制了底物突释带来的风险。无治疗相关退出或死亡事件，进一步支持其长期应用价值。

5 结论

奥利普酶α酶替代疗法可持续改善儿童及青少年慢性ASMD患者的内脏肿大、肺功能、血脂代谢和生长发育，长期安全性良好，标志着ASMD治疗从对症管理迈向疾病修正时代。早期启动治疗并坚持长期用药，有望显著降低疾病负担，改善患者生存质量。