以C5-OH为标志物的新生儿筛查疾病评估：文献系统性回顾与荷兰17年筛查实践分析

本综述系统评价了C5-OH作为新生儿筛查（NBS）标志物在检测3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症（3-MCCD）、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症（HMGCLD）和全羧化酶合成酶缺乏症（HLCSD）等先天性代谢缺陷（IEM）中的应用效果。通过对荷兰17年筛查数据的分析及全球文献的系统回顾，研究发现C5-OH浓度在患者与健康新生儿间存在显著重叠，且不同疾病间浓度区分度不足，阳性预测值（PPV）仅为38.3%。研究强调需优化筛查策略并引入附加标志物以提高特异性，为全球新生儿筛查政策的制定提供了关键证据。

　　

摘要

新生儿筛查（NBS）是早期发现和治疗先天性代谢缺陷（IEM）的关键手段。自2007年起，荷兰NBS项目将C5-OH作为主要筛查标志物，旨在检测三种IEM：3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症（3-MCCD）、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症（HMGCLD）和全羧化酶合成酶缺乏症（HLCSD）。本研究通过分析荷兰2007年至2023年的筛查数据，并结合全球文献的系统性回顾，全面评估了C5-OH作为NBS标志物的有效性。

引言

2007年，荷兰NBS项目扩展至包含13种IEM，其中C5-OH通过串联质谱（MS/MS）定量，作为检测3-MCCD、HMGCLD和HLCSD的主要标志物。这些疾病均涉及亮氨酸代谢障碍，临床表现各异：3-MCCD患者可从无症状到严重代谢代偿失调；HMGCLD患者多在新生儿期或1岁内出现急性代谢危象；HLCSD患者则常在生后数天至数周内发病。此外，其他条件如营养性生物素缺乏、β-酮硫解酶缺乏（BKT）、3-甲基戊烯二酰辅酶A水合酶缺乏（MGA）及母体3-MCCD也可能导致C5-OH浓度升高，增加了筛查的复杂性。

方法

荷兰NBS项目评估

研究纳入2010–2013年和2018–2021年两个时间段的筛查数据，覆盖1,326,400份样本。数据来源包括Praeventis注册系统（样本信息）、NEORAH数据库（转诊结果）和荷兰代谢疾病诊断注册（DDRMD，确诊信息）。C5-OH cut-off值（COV）为1.0 μmol/L，筛查实验室使用Waters MS/MS平台和NeoBase试剂盒。阳性病例通过血浆肉碱谱和尿有机酸分析确诊，真阳性定义为确诊目标疾病者。

系统性文献回顾

检索OVID MEDLINE和Embase数据库至2024年2月，纳入58篇文献。提取数据包括C5-OH浓度、COV、疾病类型及筛查效能指标（如PPV和灵敏度）。因研究异质性，采用描述性分析而非meta分析。

结果

荷兰筛查数据

共126例因C5-OH升高转诊，120例有明确结局，其中46例为真阳性（44例3-MCCD、2例HMGCLD、0例HLCSD），PPV为38.3%，阴性预测值（NPV）为100%。3-MCCD发病率为1:67,606，HMGCLD为1:1,487,330，HLCSD无病例。真阳性组C5-OH浓度中位数3.9 μmol/L显著高于假阳性组1.2 μmol/L，但存在明显重叠（p<0.001）。

文献回顾结果

全球COV范围为0.19–1.5 μmol/L，PPV报告较少（0.60%-30.8%）。共424例患者通过C5-OH升高确诊，其中3-MCCD占68.6%，母体3-MCCD占15.6%，其他包括BKT（5.9%）、HMGCLD（2.6%）、HLCSD（2.6%）等。3-MCCD患者C5-OH浓度范围0.55–37.1 μmol/L，与其他疾病浓度重叠显著。假阴性病例报告9例（6例BKT、2例HLCSD、1例HMGCLD），多因浓度低于COV。

讨论

C5-OH作为NBS标志物虽可检测目标疾病，但浓度重叠限制了其特异性。假阳性率高增加医疗负担，而假阴性风险因低临床外显率（尤其3-MCCD）可能被低估。优化策略包括调整COV、添加一级标志物（如游离肉碱C0、C5-OH/C0或C5-OH/C8比率）或二级遗传检测。挪威研究显示二级检测可将PPV从26%提升至54%。母体3-MCCD导致的胎盘传输及母乳喂养持续影响进一步复杂化结果解读。此外，MS/MS分析中C5-OH与C4-DC（琥珀酰/甲基丙二酰肉碱）无法区分，但未见C4-DC相关疾病报告。

全球筛查实践差异显著：新西兰、德国和以色列已停止筛查3-MCCD，丹麦仅筛查HLCSD并采用二级遗传检测。本研究局限性包括数据库无法链接、确诊细节缺失及文献异质性。

结论

C5-OH可用于筛查3-MCCD、HMGCLD和HLCSD，但浓度重叠及低PPV提示需改进筛查算法。结合附加标志物或二级检测可能提升效能，但需权衡筛查成本与临床获益。研究为NBS政策优化提供了关键依据。

作者贡献与利益冲突

多位作者参与研究设计、数据分析和论文撰写。利益冲突声明部分作者获药企资助或担任顾问职务，但本研究无相关商业影响。

伦理批准

本研究使用匿名数据，符合赫尔辛基宣言，获患儿父母知情同意。