14-3-3蛋白通过抑制NF-κB通路负向调控小胶质细胞活化及其在神经退行性疾病中的潜在治疗价值

来自某研究团队的研究人员针对小胶质细胞过度活化加剧神经炎症的问题，开展了关于14-3-3蛋白调控机制的深入研究。他们发现14-3-3蛋白通过结合IKKβ抑制NF-κB通路活化，从而负向调控小胶质细胞的炎症反应、吞噬作用和细胞因子释放。该研究为中枢神经系统疾病的免疫治疗提供了新靶点。

　　

小胶质细胞（CNS中的常驻免疫细胞）在阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆（DLB）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病发病机制中起关键作用。14-3-3蛋白作为分子枢纽调控蛋白质相互作用，参与细胞信号转导、蛋白质折叠和凋亡等过程。研究发现神经退行性疾病患者脑内14-3-3蛋白水平降低。

通过脂多糖（LPS）刺激小胶质细胞发现，6小时内14-3-3蛋白表达升高。使用BV02（小分子抑制剂）和二聚体十四-三-三肽抑制剂（difopein）阻断14-3-3蛋白相互作用后，BV-2细胞系和原代小鼠小胶质细胞的活化标志物显著增加。两种抑制剂还增强了LPS诱导的吞噬作用、溶酶体蛋白水解和细胞因子释放，但降低了向三磷酸腺苷（ATP）的趋化性。

机制研究表明，抑制14-3-3会加速LPS诱导的核因子κB（NF-κB）信号通路活化，表现为核转位增加。14-3-3蛋白通过结合并抑制IκB激酶β（IKKβ）的释放，阻断其下游NF-κB抑制蛋白α（IκBα）的磷酸化和降解。该发现揭示了14-3-3蛋白在调控小胶质细胞炎症中的关键作用，为中枢神经系统疾病免疫治疗提供了新策略。

（注：研究者Talene Yacoubian持有14-3-3蛋白在神经退行性疾病中应用的美国专利#7919262，作者声明无利益冲突。）