综述：酒精使用障碍的神经病理学：来自人类死后研究的细胞见解

本综述系统梳理了人类死后脑组织研究在酒精使用障碍(AUD)神经病理学领域的重要发现，深入揭示了不同脑区特异性细胞适应机制。文章详细阐述了前额叶皮层白质丢失、海马胶质细胞减少、下丘脑神经元选择性受损等特征性改变，并指出神经炎症、代谢紊乱和神经网络重组是AUD的核心病理过程。特别强调了催产素(oxytocin)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)等治疗靶点的转化价值，为开发靶向干预策略提供了重要理论基础。

　　

酒精使用障碍(AUD)是一种复杂的神经系统疾病，其神经病理学改变涉及多个脑区的特异性细胞适应。人类死后脑组织研究为了解酒精长期效应提供了独特视角，揭示了不同脑区特有的细胞变化模式。

前额叶皮层(PFC)作为调控执行功能的关键脑区，在AUD中表现出显著的结构改变。影像学研究显示PFC灰质和白质体积减少，组织学分析证实神经元密度降低。脂质组学研究发现前额叶、颞中和视觉皮层白质中鞘脂（硫酸酯和神经酰胺）和磷脂的表达减少。蛋白质组学分析进一步揭示背外侧PFC(DLPFC)Brodmann 9区(BA9)白质中能量代谢相关蛋白（肌酸激酶B链、果糖二磷酸醛缩酶C和甘油醛-3-磷酸脱氢酶）表达普遍下降。细胞骨架蛋白α-internexin和hNP22的表达变化在灰白质中呈现差异模式，提示酒精可能通过不同机制影响不同脑区。

在神经退行性变方面，研究发现AUD中促凋亡蛋白caspase-3减少，而抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2和促凋亡caspase 8增加。干扰素γ(IFNγ)、蛋白激酶R(PKR)及其磷酸化形式的增加，提示IFNγ-PKR通路可能参与AUD相关脑损伤。Toll样受体7(TLR7)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体在眶额皮质的表达增加，内质网应激相关蛋白（葡萄糖调节蛋白78）和氧化应激标记物4-羟基壬烯醛的上调，共同构成了AUD中细胞死亡的重要机制。

突触可塑性研究显示，额上回(SFG)和枕叶皮层(OC)中49种和94种差异表达蛋白中，有23种重叠蛋白与突触活动相关。α-和β-连环蛋白水平的显著增加以及突触素I(synaptophysin I)的表达上调，表明AUD中存在谷氨酸能神经环路的异常和神经适应性改变。

纹状体在奖赏处理和成瘾行为中起关键作用。研究发现μ-阿片受体(MOR)mRNA和结合位点减少，而催产素受体结合位点显著增加。基因组RNA测序显示尾壳核中M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)基因和蛋白水平下调。小胶质细胞形态学改变表现为细胞体积减小和突起回缩，但这些变化在戒酒1年后可逆，表明戒酒可能恢复纹状区小胶质细胞功能。

海马体积减少主要源于白质损失而非神经元数量变化。胶质细胞（星形胶质细胞和少突胶质细胞）的减少尤为显著。蛋白质组学分析发现海马中与代谢（氧化应激、囊泡运输）和细胞骨架特征相关的蛋白表达下降。GLP-1受体(GLP-1R)mRNA表达增加，microRNA-34a和microRNA-34c的上调可能通过调节下游靶基因参与AUD发病。

中脑腹侧被盖区(VTA)和黑质(SN)的研究显示，GABA_A受体调节剂3α,5α-THP表达增加，且存在性别特异性差异。单核趋化蛋白1(MCP-1)和微胶质细胞标记物Glut5的增加，表明神经炎症可能通过影响多巴胺传输导致成瘾相关的网络转变。

胼胝体体积减少以膝部和压部最为明显，磷脂酶D表达增加导致磷脂酰乙醇(PEth)水平变化，影响细胞膜流动性。下丘脑中视上核(SON)和室旁核(PVN)神经元损失尤其显著，加压素表达神经元减少，直接影响社会行为的神经调节。

小脑特别是蚓部在酒精相关疾病中易受损，蒲肯野细胞密度降低和细胞体积减小，影响脊髓小脑和前庭小脑通路功能。研究发现在多个脑区（PFC、纹状体、杏仁核、海马和小脑）中基质细胞蛋白Hevin表达增加，表明神经可塑性改变是AUD的共同特征。

未来研究方向应包括多脑区联合分析、性别特异性研究以及动物模型发现的转化应用。新技术的运用如空间转录组学、空间质谱和脂质组学/蛋白质组学质谱分析将极大推动AUD研究进展。这些研究不仅有助于理解AUD的神经生物学基础，也为开发靶向治疗策略提供了重要依据。

综合来看，AUD神经病理学涉及广泛的神经网络重组，前额叶皮层退行性变削弱认知控制，海马胶质细胞损失破坏记忆回路，下丘脑神经肽损失扰乱应激和奖赏环路，小脑退行性变损害认知-运动整合。这些改变共同促进了从目标导向行为向习惯性饮酒的转变，揭示了AUD的复杂神经机制。