综述：大细胞神经元长期渗透压调节的细胞机制

本综述深入探讨了下丘脑大细胞神经分泌细胞（MNCs）在长期渗透压调节中的核心作用，重点阐述了其通过机械敏感性ΔN-TRPV1通道、细胞骨架重组（微管与肌动蛋白）、离子通道易位（依赖Ca2+内流、PLCδ1、PKC和SNARE介导的胞吐作用）以及体细胞肥大等机制响应高渗刺激的分子与细胞基础，并揭示了NaX通道在钠感知中的独立作用，为理解体液平衡紊乱相关疾病（如高血压）提供了关键见解。

　　

1 引言

渗透压调节是维持细胞外液（ECF）渗透压接近生理设定点（约300 mOsmol kg^?1）的关键稳态过程。下丘脑的大细胞神经分泌细胞（MNCs）通过分泌血管加压素（VP）和催产素（OT）在这一过程中发挥核心作用。VP能促进肾脏水重吸收和血管收缩，而OT则促进钠排泄。MNCs的电活动与激素释放紧密耦合，其兴奋性随ECF渗透压升高而增加。

MNCs的渗透敏感性依赖于一种机械敏感的瞬时受体电位香草素1型通道的N端变体（ΔN-TRPV1），该通道能响应渗透性细胞收缩而激活。ΔN-TRPV1的机械敏感性取决于其与微管（MTs）的关联，并受到MNC胞体表层致密肌动蛋白网络的调节。此外，MNCs还能通过胞体树突（SD）释放VP和OT，以自分泌和旁分泌方式负反馈调节自身活动。

长期高渗刺激（如缺水或盐负荷）会引起MNCs显著的结构与功能适应，包括胶质细胞突触剥离、细胞骨架密度增加、蛋白质表达上调以及离子通道膜易位。尤其值得注意的是，MNCs会发生体细胞肥大，但其功能意义尚不明确。

2 持续高渗下的结构与功能适应

2.1 结构适应与MNC肥大

渗透压激发的MNC肥大自20世纪70年代即有记载，但其机制和目的仍不清楚。研究发现，10天盐负荷大鼠的视上核（SON）体积比正常水合大鼠增大170%，而7天低渗挑战则导致MNC尺寸减少40%。体外实验表明，MNC肥大依赖于动作电位（AP）发放、L型Ca²⁺通道的Ca²⁺内流、磷脂酶C（PLC）和蛋白激酶C（PKC）激活、ΔN-TRPV1通道活动以及SNARE介导的胞吐作用（图1）。使用TTX、SB366791或硝苯地平可在肥大发生后逆转这一过程，而发动蛋白抑制剂dynasore能阻断肥大恢复，表明内吞过程可能依赖发动蛋白。

2.2 离子通道易位与功能适应

离子通道向质膜的易位是兴奋性细胞长期增敏的常见机制。在MNCs中，持续高渗会引起ΔN-TRPV1通道的膜易位，其时间过程与体细胞肥大相似（图2）。这一易位过程同样需要AP发放、Ca²⁺内流、PLC和PKC激活以及SNARE依赖性胞吐作用。水剥夺大鼠的MNCs表现出更显著的肥大和ΔN-TRPV1免疫荧光增强，且这些变化可通过恢复等渗条件或使用抑制剂（TTX、硝苯地平、U-73122）逆转（图3）。这些结果表明，离子通道易位与肥大是MNC响应长期高渗的平行机制。

2.3 PLCδ1在渗透压调节中的作用

PLC抑制能阻断MNCs中渗透敏感的非选择性阳离子电流的完全激活。研究证实，一种高度Ca²⁺敏感的PLC亚型——PLCδ1在MNC渗透敏感性中起关键作用（图4）。PLCδ1敲除（KO）小鼠在24小时水剥夺后表现出显著升高的血清渗透压，且其MNCs无法响应高渗或血管紧张素II刺激而增加表层肌动蛋白密度，也不能发生渗透压激发的ΔN-TRPV1易位或体细胞肥大。这些数据表明PLCδ1是MNC渗透敏感性与调节的核心要素。

3 MNC调节的多重机制

Na⁺是细胞外最丰富的阳离子，其浓度（[Na⁺]_o）通常与ECF渗透压平行变化。但高血钠性高钠血症（hypervolemic hypernatremia）等状态表明，存在独立于渗透压的钠感知机制。室下器（SFO）和穹窿下器（OVLT）中的细胞通过Na⁺敏感通道Na_X响应ECF Na⁺变化，进而指导摄盐行为。Na_X也在MNCs中表达，并能介导高钠血症下的MNC激活，且该过程不依赖ΔN-TRPV1。

Stocker等人的研究显示，TRPV1 KO小鼠在盐负荷或水剥夺后仍能正常激活MNCs并释放VP，表明存在不依赖TRPV1的渗透压调节机制。这可能通过Na_X介导的MNC兴奋激活肥大与离子通道易位等过程实现。

4 未解之谜

PLCδ1缺失导致的水剥夺反应缺陷表明，该酶对MNC渗透敏感性至关重要。但其具体作用机制——无论是直接调节ΔN-TRPV1、介导细胞骨架重组、还是调控肥大与通道易位——仍需进一步探索。此外，介导ΔN-TRPV1易位的胞吐过程缓慢，提示其Ca²⁺依赖性可能是间接的，可能涉及非Ca²⁺依赖的突触结合蛋白（synaptotagmin）亚型。

其他未解问题包括：负责通道 trafficking 的囊泡身份、运动蛋白与细胞骨架的关联、以及Na_X激活是否足以在无渗透压变化时触发肥大与易位。内吞过程可能类似快速内吞蛋白介导的内吞（FEME），该过程依赖发动蛋白、内吞蛋白A1（endophilin A1）和突触结合蛋白-11，且两者均在MNCs中表达。

5 结论

持续高渗引发MNCs发生显著可逆的体细胞肥大与ΔN-TRPV1通道膜易位，这些过程是功能重组的一部分，使MNCs能在长期渗透压应激下维持高VP释放。ΔN-TRPV1与细胞骨架的结构功能关系、介导易位的SNARE蛋白亚型鉴定、以及通道 trafficking 的详细机制，是未来理解这一稳态机制的关键。解答这些问题不仅将深化对MNC渗透压调节的认识，还可能为其他长期神经调制提供 insights。