轻微远端输卵管异常患者体外受精后的累积活产率：一项揭示生殖预后的关键队列研究

本回顾性队列研究通过倾向评分匹配分析，系统比较了轻微远端输卵管异常（SDFTA）与不明原因不孕（UI）患者接受体外受精（IVF）治疗的生殖结局。研究发现，尽管SDFTA组异位妊娠风险显著升高（5.8% vs 1.3%, p=0.033），但其累积活产率（CLBR）与UI组无显著差异（65.8% vs 60.0%），且早期流产率显著降低（8.3% vs 16.1%）。研究提示IVF可有效规避SDFTA相关的输卵管功能障碍，为临床个体化治疗策略提供了重要依据。

　　

引言

轻微远端输卵管异常（SDFTA）是一类位于输卵管末端的细微解剖结构异常，包括输卵管憩室、莫尔加尼水泡、副输卵管、副开口、输卵管口狭窄以及伞端粘连等病变。虽然这些病变在结构上表现轻微，却能显著损害输卵管功能，导致不孕症的发生。近期流行病学研究显示，不孕女性中SDFTA的患病率高达28.7%，凸显了其临床重要性。这些异常可能通过影响卵子摄取和运输功能，以及潜在降低子宫内膜容受性而导致不孕。诊断挑战在于这些病变往往保持输卵管通畅且缺乏明显症状，常被误归类为不明原因不孕（UI），从而导致干预延迟。

腹腔镜检查被视为评估盆腔病理和输卵管通畅性的“金标准”，可提供详细的解剖评估并同时进行手术矫正（如输卵管成形术）。然而，美国生殖医学学会（ASRM）指南并不推荐将诊断性腹腔镜作为UI的常规评估手段，因其具有侵入性、高成本、长恢复时间和潜在并发症。在当今临床实践中，特别是对于高龄人群，越来越多倾向于将体外受精（IVF）而非腹腔镜作为不孕症治疗的首选方案。IVF被认为是更实用的选择，因为它通过解决各种不孕问题并提供控制性卵巢刺激来最大化妊娠机会，为输卵管性不孕提供了一条更快速的妊娠路径。

材料与方法

本研究数据来自兰州大学第一医院生殖医学中心的临床生殖医学管理系统。研究获得兰州大学第一医院伦理委员会批准（编号：LDYYLL-2025-750）。这项回顾性队列研究纳入了2019年1月至2021年12月期间因UI接受腹腔镜评估后开始首次IVF周期的患者。

纳入标准包括：20-40岁女性；月经周期正常；以及手术治疗后尽管有规律无保护性行为但仍不孕≥12个月。排除标准包括：染色体异常或单基因疾病（任一伴侣）；复发性自然流产史或不良孕产史；自身免疫性疾病；双侧远端输卵管阻塞；子宫内膜异位症；女性生殖系统先天性畸形；子宫肌瘤；以及缺乏可及随访数据的周期。

所有纳入研究的患者从首次排卵刺激日期起随访24个月。随访在活产或冷冻胚胎耗尽（使用所有来自获取卵子的可存活冷冻胚胎）时结束。

SDFTA的定义包括六种类型：莫尔加尼水泡（MH）、伞端粘连、输卵管憩室、输卵管副开口、伞端狭窄和副输卵管。每种类型都有其特定的解剖学特征和诊断标准。

在本临床框架内，腹腔镜检查是评估输卵管通畅性的二级诊断方法。该干预通常保留给符合特定标准的患者：有≥3次不成功的宫腔内人工授精（IUI）史；有盆腔手术史的UI；不孕持续超过2年；以及通过超声/子宫输卵管造影提示盆腔病理。对于呈现高龄、不孕持续时间长或抗穆勒氏管激素（AMH）水平降低的患者，IVF可能被优先作为初始治疗策略。

腹腔镜检查由两位熟悉SDFTA诊断标准的高级生殖外科医生执行，每个程序都录制视频。在气管内全身麻醉下进行腹腔镜检查。进行系统性腹腔镜评估以获得盆腔器官的准确描述。通过灌注稀释的亚甲蓝染料评估输卵管的通畅性。所有SDFTA病例都接受了输卵管矫正。

卵巢刺激与胚胎培养

根据患者特征采用两种主要的控制性卵巢刺激（COS）方案：GnRH拮抗剂方案和早卵泡期长效GnRH激动剂方案。在月经周期第2-3天，进行经阴道超声和血清FSH、黄体生成素（LH）、雌二醇（E₂）和孕酮检测。没有显著卵泡生长、囊肿或异常激素水平的患者继续进行方案特异性干预。

在早卵泡期长效GnRH激动剂方案中，使用单次3.75mg剂量的GnRH激动剂开始降调节。28天后患者返回重复经阴道超声和血清激素评估。一旦达到降调节标准（FSH<5 mIU/mL, LH<5 mIU/mL, E₂<30 pg/mL, 孕酮<0.6 ng/mL, 窦卵泡直径4-7mm, 子宫内膜厚度<5mm），开始卵巢刺激。根据患者年龄、基线抗穆勒氏管激素（AMH）水平、窦卵泡计数（AFC）和体重指数（BMI），给予150-300IU/天的人绝经期促性腺激素（hMG）或重组FSH。

在拮抗剂方案中，患者在周期第二天通过每日一次注射接受重组FSH治疗。经过5天的这种治疗后，从排卵第六天到触发日给予拮抗剂方案，加尼瑞克0.25mg。根据个体卵巢反应调整促性腺激素（Gn）剂量，每2-3天通过超声评估一次。

当1-3个主导卵泡直径达到≥18mm时，使用曲普瑞林（0.1mg）联合人绒毛膜促性腺激素（hCG, 2000IU）或重组hCG（Ovidrel, 250μg）触发最终卵母细胞成熟。在触发给药后34-36小时进行经阴道超声引导下取卵（TVOR）。

卵母细胞通过常规IVF受精。正常受精定义为存在两个原核，通常在授精后约16-18小时评估。在第3、5和6天评估胚胎质量。第3天，具有7-9个大小均匀的卵裂球且碎片<20%、源自两个原核的胚胎被分类为高质量胚胎；具有≥5个大小均匀/相对均匀的卵裂球且碎片<20%的胚胎被分类为可用胚胎；而那些具有严重不均匀大小或>20%碎片的胚胎被分类为废弃胚胎。

胚胎移植与结局评估

新鲜胚胎移植通常在取卵后第三或第五天进行。移植胚胎数量（1-2个）根据胚胎质量、女性病史和夫妇偏好确定。在有卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险的情况下，使用全胚胎冷冻策略。胚胎冷冻采用高安全性麦管和玻璃化冷冻技术。

冷冻胚胎移植方案取决于排卵状态，例如自然周期方案（用于正常排卵患者）或激素替代周期方案（用于无排卵患者）。使用阴道内天然孕酮600mg/天联合口服地屈孕酮30mg/天直至妊娠10-12周（在新鲜胚胎移植中，黄体支持从取卵日开始）。

主要结局是每个取卵周期的累积活产率（CLBR），计算为首次分娩（>24孕周，包括新鲜和冷冻周期）至少有一次活产的次数与取卵周期数的比率。多胎分娩（单胎、双胎或多胎）计为一次活产事件。CLBR使用完成周期计算。完成周期定义为要么导致至少一次活产，要么涉及移植所有可存活胚胎但未实现活产的取卵周期。

次要结局包括生化妊娠率、临床妊娠率（CPR）、活产率（LBR）、异位妊娠率、流产率、早产率和实验室参数。

结果

在2019年1月至2021年12月期间，共有8477名患者在我们机构接受IVF治疗。其中2966名患者（35.0%）曾接受过腹腔镜手术。腹腔镜的主要适应症分类如下：输卵管因素（n=1189, 40.1%）、超声检测到的卵巢子宫内膜异位囊肿≥4cm（n=848, 28.6%）、UI（n=638, 21.5%）和反复IVF失败（n=291, 9.8%）。从UI亚组（n=638）中，根据子宫内膜异位症、双侧远端输卵管阻塞或其他排除性疾病的术前诊断排除了191名患者。因此，447名纯UI女性构成了最终队列。

在447名女性中，162名被诊断为SDFTA（36.24%），其余285名女性被分类到UI组。在162例SDFTA病例中，伞端粘连（35.8%；n=58）是最常见的异常，其次是莫尔加尼水泡（MH）（24.7%；n=40）、伞端狭窄（22.8%；n=37）、输卵管憩室（8.6%；n=14）、副输卵管（4.9%；n=8）和输卵管副开口（3.1%；n=5）。经过PSM后，每组包括160名女性。在24个月的随访期间，SDFTA组完成了193个排卵刺激周期，而UI组完成了205个周期。共有33名有剩余胚胎的女性中止随访（SDFTA：19；UI：14），主要原因是失去联系（n=22）、离婚（n=6）或自然妊娠（n=5）。

基线特征与周期特征

匹配前，SDFTA组的AMH水平显著更高（中位数[IQR]：3.83ng/mL [2.53-5.95] vs. 3.25ng/mL [2.32-5.40], p=0.03），不孕持续时间更长（中位数[IQR]：3.00 [2.00-4.00] vs. 3.00 [2.00-4.00], p=0.044）。PSM后，所有基线特征在组间具有可比性，未观察到统计学显著差异（p>0.05）。

在刺激方案、总Gn剂量或FSH刺激天数方面未观察到显著差异。然而，在触发日，UI组的孕酮水平显著升高（中位数[IQR]：1.13ng/mL [0.78-1.79] vs. 0.95ng/mL [0.65-1.4], p=0.03），而峰值雌二醇水平无显著差异（p>0.05）。在获取卵子数量、MII卵子、第3天可用胚胎数量或高质量胚胎数量方面未观察到显著差异。

妊娠结局分析

SDFTA组共分析了257个胚胎移植周期（129个新鲜，128个冷冻），UI组分析了270个周期（128个新鲜，142个冷冻）。两组间每个取卵周期的CLBR无显著差异（65.8% vs. 60.0%, p=0.231）。同样，在β-hCG阳性率、生化妊娠率、CPR、每次移植的LBR或早产率方面未观察到显著差异（p>0.05）。值得注意的是，SDFTA组的早期流产率显著低于UI组（8.3% vs. 16.1%, p=0.036）。相反，SDFTA组的异位妊娠率显著更高（5.8% vs. 1.3%, p=0.033），包括输卵管憩室（1/9, 11.1%）、伞端粘连（2/9, 22.2%）、输卵管副开口（4/9, 44.4%）和伞端狭窄（2/9, 22.2%）。此外，Kaplan-Meier分析显示，在四个IVF周期中，两组间的CLBR无显著差异（Log-rank检验：χ2=1.054, p=0.304）。

影响因素分析

多变量Poisson回归分析显示，SDFTA与CLBR无显著关联（p>0.05）。该模型证明，取卵时女性年龄（调整后RR=0.98, 95% CI: 0.96-1.00; p=0.018）、获取卵子数量（调整后RR=1.01, 95% CI: 1.00-1.02; p=0.008）和IVF周期数（调整后RR=0.88, 95% CI: 0.79-0.97; p=0.011）与累积LBR显著相关。

讨论

传统上，SDFTA被视为没有临床意义的解剖学变异。然而，新兴研究表明这些病变在不孕人群中更为普遍，表明其在不孕病因中的潜在作用。值得注意的是，SDFTA与早期子宫内膜异位症（EMs）之间存在高共病率，共同发生率高达90.5%。这意味着与EMs相关的炎症微环境可能导致早期输卵管功能障碍。

本研究为解答这些关键临床问题提供了新见解，并证明了IVF前腹腔镜评估的理由。虽然不建议所有患者在IVF前常规进行腹腔镜检查，但在某些条件下可以考虑通过诊断和治疗潜在的盆腔异常来提高IVF成功率。腹腔镜使医生能够直接可视化和评估盆腔器官，有助于识别通过非侵入性测试无法检测到的病症，如子宫内膜异位症、粘连或输卵管异常。

我们的研究证明了接受IVF的SDFTA患者具有良好的临床结局。研究发现，尽管异位妊娠风险显著升高，但SDFTA患者实现的CLBR与UI患者相当，且早期流产率显著降低。这表明当病变轻微时，患者的卵巢功能、胚胎发育潜力和子宫内膜微环境通常不会显著受损。通过IVF技术绕过输卵管功能缺陷，最大程度地减少了对着床和胚胎发育的干扰，导致流产风险更接近自然妊娠中观察到的风险。

异位妊娠发生率在SDFTA组显著更高（5.8%），这表明功能性输卵管损伤可能带来更大的异位植入风险。先前的研究也支持这一假设。由于病例数量有限（n=9），我们无法对不同亚型的输卵管微小病变进行详细分析，也无法阐明手术方法对这些患者妊娠结局的影响。

年龄仍然是辅助生殖技术（如IVF）成功的最关键预测因素之一。我们的Poisson分析已将女性年龄确立为CLBR的独立负面预测因素，年龄每增加1岁，CLBR下降2%。获取卵子数量是CLBR的核心正面预测因素，每额外获取一个卵子与CLBR增加1%相关。然而，重要的是要注意，虽然这种剂量反应关系突出了卵子数量的关键作用，但卵子质量——通常受母亲年龄和卵巢储备等因素影响——也显著影响CLBR。

从方法学角度看，我们的研究采用PSM来减少组间基线不平衡，增强了研究结果的稳健性。然而，几个局限性仍然存在。首先，回顾性研究设计容易受到多种偏倚的影响。其次，未全面评估卵巢储备参数，这可能影响生殖潜力。第三，虽然我们按类型和数量对输卵管异常进行了分层，但未直接评估粘膜完整性。

结论

总之，尽管异位妊娠风险增加，但接受IVF的SDFTA患者表现出良好的累积生殖结局。这表明SDFTA的腹腔镜诊断不足以作为IVF的独立预后因素，支持在此类患者中采用与UI相同的诊断和治疗策略。需要进一步的前瞻性研究来优化风险分层和治疗路径。